徐华强研究组最新Nature文章

中国科学院上海药物研究所徐华强课题组与其他研究组合作，成功解决了叶酸受体极难表达、纯化和结晶这一技术瓶颈，并成功解析了叶酸/叶酸受体FRα复合物晶体结构，系统阐述了叶酸与叶酸受体FRα的具体结合口袋及精确的相互作用位点。

　　

7月14日， 英国《自然》杂志（Nature）在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强课题组与美国Van Andel研究所Karsten Melcher教授, 新加坡国立大学Eu-Liang Yong教授合作的最新研究成果Structural basis for molecular recognition of folic acid by folate receptors。该项研究成功解决了叶酸受体极难表达、纯化和结晶这一技术瓶颈，并成功解析了叶酸/叶酸受体FRα复合物晶体结构，系统阐述了叶酸与叶酸受体FRα的具体结合口袋及精确的相互作用位点。该项突破性的发现将为今后如何高效获得靶向的抗癌药物及其它相关药物提供了精确模板和设计思路，具有重要的学术意义及应用价值。

叶酸受体是结合并转录叶酸及其衍生物的细胞表面受体，在体内它主要以三种亚型存在：FRα、β和γ。其中，FRα的在体内的表达具有明显的特异选择性：在正常细胞中低表达，而在癌症细胞中高度表达。体内叶酸的缺乏与许多疾病有关，其中包括心血管疾病和癌症。同时，叶酸在正常胚胎神经管的发育中具有至关重要的作用。癌细胞增殖比正常的体细胞更依赖于叶酸，基于该特性研发的叶酸拮抗剂于上世纪40年代作为第一个化疗药物已广泛的应用于癌症治疗。但是，临床上使用的叶酸拮抗剂对FRα并不具备选择性，致使该类叶酸拮抗剂在杀死癌症细胞的同时，也导致了许多非恶性增殖性细胞的死亡，如正常的骨髓细胞和毛囊细胞（后者导致化疗时的脱发），从而导致严重的副作用。

在这项研究工作中，研究团队获得了人属的FRα与叶酸复合物的晶体结构，衍射分辨率为2.8Å，确定了FRα与叶酸结合的口袋和具体的相互作用模式。该口袋中参与叶酸相互作用的残基在所有受体亚型中均是保守的。

这项研究成果将在分子水平上对设计新型的具有对FRα特异选择性的叶酸拮抗剂提供理论指导和结构基础。如果研发成功，该类药物将通过特异选择性地抑制FRα过表达的癌症细胞的增殖，从而大大地降低传统叶酸拮抗剂化疗的毒副作用。

这一研究工作是在国家“****”、中国科学院受体结构与功能重点实验室主任徐华强研究员领导下，由中科院上海药物研究所、美国Van Andel研究所、新加坡国立大学、美国西北大学四家单位的研究人员共同参与完成。其中，来自上海药物研究所徐华强课题组的易伟博士后作为主要作者之一参与了此项研究工作。

研究得到中组部“****”、中科院、国家自然科学基金委、科技部、新药重大专项、美国Van Andel研究所及中国安利等支持。

原文摘要：

Structural basis for molecular recognition of folic acid by folate receptors

Folate receptors (FRα, FRβ and FRγ) are cysteine-rich cell-surface glycoproteins that bind folate with high affinity to mediate cellular uptake of folate. Although expressed at very low levels in most tissues, folate receptors, especially FRα, are expressed at high levels in numerous cancers to meet the folate demand of rapidly dividing cells under low folate conditions1, 2, 3. The folate dependency of many tumours has been therapeutically and diagnostically exploited by administration of anti-FRα antibodies, high-affinity antifolates4, 5, folate-based imaging agents and folate-conjugated drugs and toxins6, 7, 8. To understand how folate binds its receptors, we determined the crystal structure of human FRα in complex with folic acid at 2.8 Å resolution. FRα has a globular structure stabilized by eight disulphide bonds and contains a deep open folate-binding pocket comprised of residues that are conserved in all receptor subtypes. The folate pteroate moiety is buried inside the receptor, whereas its glutamate moiety is solvent-exposed and sticks out of the pocket entrance, allowing it to be conjugated to drugs without adversely affecting FRα binding. The extensive interactions between the receptor and ligand readily explain the high folate-binding affinity of folate receptors and provide a template for designing more specific drugs targeting the folate receptor system