Nature子刊：掌握疾病的开关

　　

生物通报道：最常见的成人发病型肌营养不良症，是由一种遗传学缺陷引起的。现在，Scripps研究所TSRI的科学家们，首次通过小分子实现了对这一缺陷的完全控制，文章于六月二十八日发表在Nature Communications杂志上。这些小分子将帮助人们深入研究疾病的长期影响，开发新的治疗方案。

“我们首次向人们展示，小分子化合物可以控制一种疾病的开关，”TSRI的副教授Matthew Disney说，“利用这些小分子，我们可以启动或关闭相应的致病缺陷。”

强直性肌营养不良症（Myotonic dystrophy）是一种遗传性疾病，是最常见的一类肌营养不良症，其症状包括进程性的肌肉萎缩和肌无力等。强直性肌营养不良症1型是由RNA缺陷引发的，在这种疾病中CUG重复与蛋白MBNL1结合，使其失活并导致RNA剪切发生异常。

为了寻找能作用于上述缺陷的药物，Disney及其同事对大量小分子化合物进行分析，分别检测它们对人类正常肌肉组织和患病组织的作用效果。

研究显示，能与蛋白MBNL1结合的一个小分子，会抑制MBNL1与其天然底物（mRNA前体）的相互作用。这一化合物使健康肌肉组织，出现了强直性肌营养不良症1型的症状，加重了患病组织的病情。而研究中的另一个小分子，能够与CUG重复结合，将MBNL1蛋白替换出来。这一化合物可以在患病肌肉组织中，逆转强直性肌营养不良症1型的症状。

研究人员指出，这些化合物将成为，在分子水平研究疾病的有用工具。“在复杂的疾病中，常会出现出人意料的机制，”Disney说。“现在我们可以利用小分子开关致病缺陷，进行更加深入的分析。”

此外，这项新研究还可以帮助科学家们，更好的控制RNA剪切过程。许多疾病都是由RNA剪切异常引起的（从镰状细胞病到癌症），但此前人们并没有能控制特定RNA剪切的工具。用小分子控制mRNA前体的剪切，可以帮助人们调节基因功能，促进相关药物的研发。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Induction and reversal of myotonic dystrophy type 1 pre-mRNA splicing defects by small molecules

The ability to control pre-mRNA splicing with small molecules could facilitate the development of therapeutics or cell-based circuits that control gene function. Myotonic dystrophy type 1 is caused by the dysregulation of alternative pre-mRNA splicing due to sequestration of muscleblind-like 1 protein (MBNL1) by expanded, non-coding r(CUG) repeats (r(CUG)exp). Here we report two small molecules that induce or ameliorate alternative splicing dysregulation. A thiophene-containing small molecule (1) inhibits the interaction of MBNL1 with its natural pre-mRNA substrates. Compound (2), a substituted naphthyridine, binds r(CUG)exp and displaces MBNL1. Structural models show that 1 binds MBNL1 in the Zn-finger domain and that 2 interacts with UU loops in r(CUG)exp. This study provides a structural framework for small molecules that target MBNL1 by mimicking r(CUG)exp and shows that targeting MBNL1 causes dysregulation of alternative splicing, suggesting that MBNL1 is thus not a suitable therapeutic target for the treatment of myotonic dystrophy type 1.