Nature免疫学：小RNA分子，大医学用途

　　

生物通报道  由斯克里普斯研究所的科学家们领导的一个研究小组，确定了哺乳动物中的一个小RNA分子家族是免疫反应的强有力调控因子。缺失这些RNA分子的小鼠会失去它们正常的抗感染能力，而过度生成这些RNA分子的小鼠则会形成一种致命性的自身免疫综合征。这一研究发现发表在6月30日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

该研究的高级研究员、斯克里普斯研究所免疫学和微生物科学系助理教授肖昌春（Changchun Xiao）说：“新研究发现让我们深入了解了免疫调控，这可能有助于从病毒疫苗到自身免疫疾病治疗等一系列的医学应用。”

揭示关键的过程

T细胞与B细胞两者组成淋巴细胞联军，构成了大多数的哺乳动物适应性免疫系统。新研究发现则涉及了两种细胞之间一种关键的相互作用。负责生成抗体的B细胞，通常定位在淋巴结和脾脏中称作为滤泡（follicle）的特殊区域等待病原体。然而这些B细胞要启动正常增殖以及分泌抗体对抗感染，实际上必须要得到滤泡辅助性T细胞（T follicular helper cells, TFH细胞）的帮助。肖昌春说：“这些TFH细胞必须迁移进入到B细胞滤泡中，与B细胞发生物理互作，才能为它们提供帮助。然而，一直以来对于控制TFH细胞分化和迁移的分子信号通路都了解得不是很清楚。”

2009年，其他的一些研究人员提出，miR-17~92家族受到抑制是这一关键过程的必要条件。MicroRNAs(miRNAs)是指一类长度为20-24个核苷酸的非编码短RNAs，哺乳动物细胞可以生成成千上万种miRNAs，它们以RNA的形式发挥功能。通常，在细胞内一种miRNA是作为数十个至数百个基因活性的基础调控因子或调节开关起作用——它结合到这些基因的转录物上，抑制它们翻译为蛋白质。

肖昌春自2005年以来一直从事miR-17~92家族研究，调查它们在TFH细胞分化中的作用。TFH细胞是由初始T细胞（naïve T cell）接触外源抗体而生成。他的研究小组一开始在不成熟的初始T细胞和TFH细胞中检测了这些miRNAs的水平。

惊人的发现

让研究人员感到惊讶的是，miR-17~92s显示了与预期相反的表达模式：随着初始T细胞开始分化为TFH细胞它们的水平升高，而当这一过程结束之时它们的水平又回落下来。这一结果表明，miR-17~92s并非是TFH细胞分化的刹车，而是这一过程的促成者。

为了证实他们的怀疑，研究小组成员开发了一些突变小鼠品系，它们的T细胞中miR-17~92 miRNAs被部分或是全部地敲除。结果表明，这些miR-17~92缺陷细胞难以分化为TFH细胞。因此，定位在滤泡中、依赖TFH细胞辅助的B细胞也丧去了大部分响应免疫挑战的能力。该研究的主要作者、肖昌春实验室博士后研究助理Seung Goo Kang说：“这些突变小鼠对于一种普通的诱发免疫反应的蛋白缺乏响应，不会生成抗体。”

随后，研究人员进一步证实了，这些转基因小鼠不同于普通的实验室小鼠，它们无法清除一种慢性病毒感染——免疫试验中的一种标准测试。与之相反，当研究小组将转基因小鼠中T细胞生成miR-17~92s的量相比正常提高4-6倍时，没有接受免疫刺激性孵育处理，这些细胞自发地分化为了TFH细胞。

这些小鼠形成了针对自身组织的抗体反应，脾脏和淋巴结肿大，在年轻时即死亡。“在狼疮和人类其他自身免疫性疾病中也可以看到自身抗体累积，”论文的共同第一作者、肖昌春实验室博士后研究助理Wen-Hsien Liu说。

重要的靶标

Wen-Hsien Liu和Seung Goo Kang根据线索，发现了miR-17~92s的一个关键靶基因，miR-17~92s通过抑制它促进了TFH细胞分化。这一靶基因负责编码生成了近期发现的一种信号抑制子Phlpp2。“在我们的miR-17~92敲除T细胞中，降低Phlpp2蛋白质水平可以恢复它们大部分的生成TFH细胞的能力，”Seung Goo Kang说。

“Phlpp2是一个重要的靶标，但我们也相信还有其他的一些靶标，我们现正寻找它们，”肖昌春说。肖昌春和同事们还计划研究一些方法，来操控miR-17~92s和TFH细胞相关的信号通路，以促进对疫苗的抗体反应，或是降低自身免疫性疾病患者体内的自身抗体生成。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The microRNA cluster miR-17~92 promotes TFH cell differentiation and represses subset-inappropriate gene expression

Follicular helper T cells (TFH cells) are the prototypic helper T cell subset specialized to enable B cells to form germinal centers (GCs) and produce high-affinity antibodies. We found that expression of microRNAs (miRNAs) by T cells was essential for TFH cell differentiation. More specifically, we show that after immunization of mice with protein, the miRNA cluster miR-17~92 was critical for robust differentiation and function of TFH cells in a cell-intrinsic manner that occurred regardless of changes in proliferation. In a viral infection model, miR-17~92 restrained the expression of genes 'inappropriate' to the TFH cell subset, including the direct miR-17~92 target Rora. Removal of one Rora allele partially 'rescued' the inappropriate gene signature in miR-17~92-deficient TFH cells. Our results identify the miR-17~92 cluster as a critical regulator of T cell–dependent antibody responses, TFH cell differentiation and the fidelity of the TFH cell gene-expression program.