PNAS揭示肺癌治疗新靶点

　　

生物通报道  来自英国癌症研究中心的科学家们，第一次利用一种高效的新筛选策略确定了最常见肺癌类型肿瘤细胞中的基因缺陷，这些基因缺陷有可能成为治疗这类疾病的新药物靶点。研究工作发表在7月8日的《美国科学院院刊》上。

在这篇文章中，来自曼彻斯特大学英国癌症研究中心Paterson癌症研究所的研究人员，对实验室中培养的6种不同的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系进行了研究，每种细胞系已知携带了超过60个基因缺陷。为了确切地查明哪些缺陷驱动了癌症，科学家们特异采用依次关闭一个不同的缺陷基因的方法，来观察了它们对于细胞生长的影响。

最终，研究小组发现有三个重要的基因：FGFR4、MAP3K9和PAK5发生缺陷会导致生成过度活化的蛋白，由此向细胞发生信号导致其生长失控。

肺癌是英国第二常见的癌症类型，每年有大约4.2万新增病例，占所有癌症病例的13%，是生存率最低的癌症类型之一。总的来说，在确诊后5年内只有不到10%的患者生存下来。

论文的主要作者、曼彻斯特大学英国癌症研究中心Paterson癌症研究所John Brognard博士说：“我们的研究为个体化治疗患者肿瘤，实时鉴别潜在的药物靶点提供了一种新方法。”

“肺癌是最难研究的癌症之一，有一半的非小细胞肺癌仍然不清楚其潜在遗传改变。当前我们可以用药物或其他治疗靶向的遗传标记非常之少。新技术使得我们能够开始绘制出最有可能驱动这些癌症生长的基因缺陷的图谱。”

曼彻斯特大学英国癌症研究中心Paterson癌症研究所主任Richard Marais教授说：“改善肺癌的生存是目前我们的当务之急。这一重要的研究工作将推动更早实现肺癌患者个体化治疗。了解驱动个体患者癌症的遗传缺陷，将有助于确保他们在正确的时间得到正确的治疗。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Targeted genetic dependency screen facilitates identification of actionable mutations in FGFR4, MAP3K9, and PAK5 in lung cancer

Approximately 70% of patients with non–small-cell lung cancer present with late-stage disease and have limited treatment options, so there is a pressing need to develop efficacious targeted therapies for these patients. This remains a major challenge as the underlying genetic causes of ∼50% of non–small-cell lung cancers remain unknown. Here we demonstrate that a targeted genetic dependency screen is an efficient approach to identify somatic cancer alterations that are functionally important. By using this approach, we have identified three kinases with gain-of-function mutations in lung cancer, namely FGFR4, MAP3K9, and PAK5. Mutations in these kinases are activating toward the ERK pathway, and targeted depletion of the mutated kinases inhibits proliferation, suppresses constitutive activation of downstream signaling pathways, and results in specific killing of the lung cancer cells. Genomic profiling of patients with lung cancer is ushering in an era of personalized medicine; however, lack of actionable mutations presents a significant hurdle. Our study indicates that targeted genetic dependency screens will be an effective strategy to elucidate somatic variants that are essential for lung cancer cell viability.