Nature子刊揭示儿童脑癌根源

　　

生物通报道  由德国癌症研究中心领导的一个科学家小组证实，一个过度活跃的信号通路是最常见的儿童脑癌——毛细胞型星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma）的致病原因。通过研究96个病例，研究人员发现一些基因缺陷与一条特殊信号通路有关联。因此，可以利用药物来阻断这一信号级联反应的组成元件，帮助治疗疾病儿童。研究结果发布在最新一期的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

脑癌是儿童癌症死亡的首要原因。即便是癌症得到治愈，年轻的患者所经受的治疗压力，也会对发育中的大脑造成损害。为了找到新的靶结构以开发出更温和的治疗方案，癌症研究人员系统地分析了这些肿瘤的所有遗传改变。PedBrain协会于2010年启动这一项目。在德国癌症研究中心Stefan Pfister教授的领导下，现在PedBrain协会的研究人员发布了第一批毛细胞型星形细胞瘤基因组的分析结果。

毛细胞型星形细胞瘤是最常见的儿童脑肿瘤。这些肿瘤通常生长缓慢。然而，由于手术往往很难触及到它们，使得肿瘤无法完全切除，治疗后可能再度复发，对患儿造成长期的、破坏性的影响。

在以往的研究工作中，Stefan Pfister教授和David Jones博士领导的研究小组已经确定了大部分毛细胞型星形细胞瘤的特征性突变，并发现所有的遗传改变均与一条称作为MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）的重要细胞信号通路有关。这一信号通路调控了许多基础的生物学过程，例如胚胎发育、分化、细胞生长与死亡等。

论文的第一作者David Jones 说：“几年前我们已经猜测出，毛细胞型星形细胞瘤普遍是由于MAPK信号缺陷性激活所引起。然而有五分之一的病例，我们最初没有发现这些突变。在针对96个肿瘤的全基因组分析中，我们现在发现了此前从未在星形细胞瘤中描述过的另外3种基因，其激活缺陷与MAPK信号通路有关。”

“除了MAPK突变，我们没有找到其他可以促进肿瘤生长的常见突变。这明确地表明了，过度激活的MAPK信号是毛细胞型星形细胞瘤形成的必要条件，” Stefan Pfister说。

总的来说，相比于更加恶性的儿童脑瘤——髓母细胞瘤，毛细胞型星形细胞瘤基因组中的突变要少得多。这一研究发现与星形细胞瘤较良性的生长行为相符。研究人员发现随着患病个体的年龄增大，突变数量逐渐增加。

大约一半的毛细胞型星形细胞瘤形成于小脑中，其余50%存在于其他各个大脑区域。相比于其他的病例，小脑毛细胞型星形细胞瘤的遗传同质性（genetically homogeneous）更高。

Stefan Pfister说：“从研究结果中我们得出了一个重要的结论：能够从不同位点来阻断过度活跃MAPK信号级联反应的药物，都有可能成为所有毛细胞型星形细胞瘤的靶向性药物。因此，未来我们或许能够帮助到那些难以接受手术治疗的患者。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Recurrent somatic alterations of FGFR1 and NTRK2 in pilocytic astrocytoma

Pilocytic astrocytoma, the most common childhood brain tumor1, is typically associated with mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway alterations2. Surgically inaccessible midline tumors are therapeutically challenging, showing sustained tendency for progression3 and often becoming a chronic disease with substantial morbidities4. Here we describe whole-genome sequencing of 96 pilocytic astrocytomas, with matched RNA sequencing (n = 73), conducted by the International Cancer Genome Consortium (ICGC) PedBrain Tumor Project. We identified recurrent activating mutations in FGFR1 and PTPN11 and new NTRK2 fusion genes in non-cerebellar tumors. New BRAF-activating changes were also observed. MAPK pathway alterations affected all tumors analyzed, with no other significant mutations identified, indicating that pilocytic astrocytoma is predominantly a single-pathway disease. Notably, we identified the same FGFR1 mutations in a subset of H3F3A-mutated pediatric glioblastoma with additional alterations in the NF1 gene5. Our findings thus identify new potential therapeutic targets in distinct subsets of pilocytic astrocytoma and childhood glioblastoma.