Cell：RNA是神经元的引路人

　　

生物通报道：Weill Cornell医学院的研究人员揭示了，在大脑发育中引导精密神经回路形成的关键机制，文章发表在本期的Cell杂志上。神经回路的故障会引发多种脑部疾病，从孤独症到智力障碍，而这项研究为治疗这些疾病带来了新的启示。

研究人员首次向人们展示，生长中的轴突由神经细胞里的RNA分子引导，如果这些分子在给出指令后没有及时被降解，就会导致神经连接故障。举例来说，告知轴突转向的信号本应随后消失，如果这一信号依然活跃，就会干扰到其它新的指令。

科学家们认为，这一发现可以帮助人们尝试修复出现故障的回路。与神经回路故障有关的疾病包括：癫痫、孤独症、精神分裂症、智力障碍和运动障碍等等。

“理解神经连接发生故障的分子基础，能够帮助人们开发新的治疗方案，纠正这一问题，”文章的资深作者Samie Jaffrey教授说。“幼年时期的大脑非常具有可塑性，可以通过干预让大脑建立功能性的新神经连接。”

在大脑发育过程中，神经元之间需要建立连接，它们延伸轴突以相互接触。最终，这些神经元在大脑和目标组织之间形成回路，化学和电信号就通过这样的回路传递。与人们之前的认识相比，这项研究所揭示的神经连接机制，充斥着更多的动态过程，也更容易出现错误。

研究人员对脊髓和大脑之间的神经元进行了研究。“神经元轴突的定位非常重要，”Dr. Jaffrey说。“如果没有正确定位，就会形成错误的连接，导致信号传送到错误的细胞。”

神经元的轴突通过其顶端的生长锥来进行定位，由此找到正确的目标。“这些生长锥能够感知环境，确定目标的位置并向其生长。”Dr. Jaffrey说。研究团队发现，生长锥中的RNA分子负责将方向信息告知轴突，这些RNA在生长锥处翻译成为蛋白，从而引导轴突生长。

“在神经回路建立之后，神经元生长锥的绝大多数RNA会被沉默。我们发现，细胞只在精确的时间段读取特定RNA，以便在适当时机合成正确的蛋白，引导轴突生长。蛋白合成之后，相应的RNA指令就会被降解并消失，”他说。

“如果这些RNA不在应该消失的时候消失，轴突就不能正确定位，结果是神经连接出错，导致回路发生故障，”Dr. Jaffrey说。

这项研究指出，大脑神经连接的控制机制，依赖于处于动态中的RNA分子。调节这些RNA的降解通路，能够对大脑发育产生巨大影响。在此基础上，人们可以尝试修复出现问题的神经连接。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Regulation of Axon Guidance by Compartmentalized Nonsense-Mediated mRNA Decay

Growth cones enable axons to navigate toward their targets by responding to extracellular signaling molecules. Growth-cone responses are mediated in part by the local translation of axonal messenger RNAs (mRNAs). However, the mechanisms that regulate local translation are poorly understood. Here we show that Robo3.2, a receptor for the Slit family of guidance cues, is synthesized locally within axons of commissural neurons. Robo3.2 translation is induced by floor-plate-derived signals as axons cross the spinal cord midline. Robo3.2 is also a predicted target of the nonsense-mediated mRNA decay (NMD) pathway. We find that NMD regulates Robo3.2 synthesis by inducing the degradation of Robo3.2 transcripts in axons that encounter the floor plate. Commissural neurons deficient in NMD proteins exhibit aberrant axonal trajectories after crossing the midline, consistent with misregulation of Robo3.2 expression. These data show that local translation is regulated by mRNA stability and that NMD acts locally to influence axonal pathfinding.