Cell：扼住肿瘤生长的咽喉

　　

生物通报道  当肿瘤生长之时，在它们的中央氧气短缺。因此肿瘤必须触动特异的遗传开关，才能在这样的环境下生存。当前一系列的经费资助性研究都只是停留在基础科学层面上，发表在6月6日《细胞》（Cell）杂志上的一篇研究论文则指向了临床应用，它报道称意外发现了对低氧环境中的肿瘤生存至关重要的、一个可用药物控制的靶点。

“这是一个很好的例子，以一个基础生物学问题为起始的研究现在被证实与患者相关，“论文的资深作者，科罗拉多大学癌症中心研究员，分子、细胞和发育生物学系副教授Joaquin Espinosa博士说。

Espinosa和博士后研究人员Matthew Galbraith，调查了一种称作为Mediator的蛋白质复合物控制基因表达的机制。

Espinosa说：“这是一个古老的蛋白质复合物，保守存在于从酵母到人类的所有真核生物中。但科学家们对于Mediator的作用机制却不是很清楚。”

Espinosa、Galbraith和同事们将焦点放在了Mediator中一个称作为CDK8的酶上：这种酶的功能是什么？他们在癌细胞中耗尽CDK8，随后在有或无低糖、DNA损伤，当然还有低氧等这些应激源的情况下，培养了这些细胞。没有CDK8，细胞无法激活可以帮助它们在低氧条件下生存的基因表达程序。

“果不其然，研究结果表明，低氧条件下CDK8在控制基因表达中发挥了重要的作用。数百种基因表达上调，使得细胞能够适应这些环境，但没有了CDK8则不能做到这样，”Espinosa说。

本身，这是一个相当重要的基础生物学发现。Espinosa联合癌症研究小组继续开展了下一步的研究：

Espinosa 说：“看，我们已经知道转录因子HIF1A是细胞响应低氧的一个主控因子。当氧气下降时，它上调了存活基因。众所周知，HIF1A是肿瘤形成的一个重要因子，但是作为一个转录因子，它很难用药物靶向。”

研究小组想知道，CDK8和HIF1A是否有可能协同作用，调控了低氧条件下的遗传响应。现在你知道了是怎么一回事：原来HIF1A必须通过CDK8发挥作用，帮助肿瘤响应低氧环境。尽管很难用药物来靶向转录因子HIF1A，但一种称为激酶抑制剂的药物就是用于专门靶向与CDK8功能相似的酶的。

“一开始，这是一个非常基础的问题：细胞是如何利用Mediator复合物来开启和关闭基因的？现在我们发现相同的这一系统对于肿瘤缺氧至关重要。我们从CDK8的角度切入，正好落到了已知的癌基因HIF1A上，在回到CDK8，现在这具有非常现实的临床潜力，”Espinosa说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

HIF1A Employs CDK8-Mediator to Stimulate RNAPII Elongation in Response to Hypoxia

The transcription factor HIF1A is a key mediator of the cellular response to hypoxia. Despite the importance of HIF1A in homeostasis and various pathologies, little is known about how it regulates RNA polymerase II (RNAPII). We report here that HIF1A employs a specific variant of the Mediator complex to stimulate RNAPII elongation. The Mediator-associated kinase CDK8, but not the paralog CDK19, is required for induction of many HIF1A target genes. HIF1A induces binding of CDK8-Mediator and the super elongation complex (SEC), containing AFF4 and CDK9, to alleviate RNAPII pausing. CDK8 is dispensable for HIF1A chromatin binding and histone acetylation, but it is essential for binding of SEC and RNAPII elongation. Global analysis of active RNAPII reveals that hypoxia-inducible genes are paused and active prior to their induction. Our results provide a mechanistic link between HIF1A and CDK8, two potent oncogenes, in the cellular response to hypoxia.