Science：“建筑师”基因的摇摆舞

　　

生物通报道：胚胎发育时，机体的构造方案会在数天内制定并实施。被称为“建筑师”的Hox基因家族，负责协调四肢和脊椎的发育，在特定时间发布精确的指令。

日内瓦大学和瑞士联邦理工大学的研究人员发现，Hox基因在染色体上的排列，遵循着相应结构的出现顺序，例如从肩部、手臂最后到手。研究显示，以上述排列为基础，不同调节域可以在拓扑水平上，协调肢体各部件的发育。文章发表在本期的Science杂志上。

在小鼠的肢体形成过程中，Hoxd基因簇分为先后两批进行转录，先发育形成上下肢，然后再形成掌。“此前我们发现，负责掌发育的基因由增强子控制，这段特殊的DNA序列位于Hoxd基因簇附近。根据增强子的活性强度，这一调节区域具有不同的三维结构，”文章的资深作者，Denis Duboule教授说。

在这项研究中，研究人员又发现了另一个调控区域，它位于Hoxd基因簇的另一端，负责上下肢的发育。他们发现有些Hoxd基因只关联两个调节域中的一个，有些则会与二者都发生相互作用。

为了分析肢体形成的分子过程，理解从上下肢、腕部再到掌的发育过渡，研究人员使用复杂的基因工程和分子生物学技术，对鼠类的胚胎细胞系进行了研究。“让我们感到好奇的是，有些Hoxd基因既参与了上下肢的形成，又参与了掌的形成，但在腕部发育时这些基因不表达，”文章的第一作者Guillaume Andrey博士说。

研究人员指出，Hoxd基因簇的两端分别存在两个拓扑结构域，这两个结构域执行截然不同的调控功能。靠近端粒的调节域首先启动与上下肢发育有关的转录，而靠近着丝粒的调节域随后启动与掌发育有关的转录。在发育的不同阶段，特定Hoxd基因在上述两个调节域之间转换，通过构象改变分别与二者相互作用。这相当于一个遗传学转录开关，其发出的信号实现了从上下肢到掌的发育过渡。

不过，这两个调节域之间还存在一个中间地带，这一地带脱离了两个调节域的控制，相当于开关的空档，不激活基因转录。正是这一区域，使上下肢与掌之间生成了形态学上的关节。

“这两个调节域的组织形式，使它们具有结构和功能上的独立性，这在调节Hoxd基因表达时非常关键。通过这项研究，我们首次阐明了一个拓扑水平上的基因表达调控机制。” Guillaume Andrey说。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

A Switch Between Topological Domains Underlies HoxD Genes Collinearity in Mouse Limbs

Hox genes are major determinants of the animal body plan, where they organize structures along both the trunk and appendicular axes. During mouse limb development, Hoxd genes are transcribed in two waves: early on, when the arm and forearm are specified, and later, when digits form. The transition between early and late regulations involves a functional switch between two opposite topological domains. This switch is reflected by a subset of Hoxd genes mapping centrally into the cluster, which initially interact with the telomeric domain and subsequently swing toward the centromeric domain, where they establish new contacts. This transition between independent regulatory landscapes illustrates both the modularity of the limbs and the distinct evolutionary histories of its various pieces. It also allows the formation of an intermediate area of low HOX proteins content, which develops into the wrist, the transition between our arms and our hands. This regulatory strategy accounts for collinear Hox gene regulation in land vertebrate appendages.