Cell子刊：解析piRNA信号通路名单

　　

生物通报道  在动物的性腺中，诸如转座子这样的基因组寄生物会对进化适应性（evolutionary fitness.）造成严重的威胁。由于它们能够跳跃于基因组中，往往会造成危险的突变。为了保护基因组的完整性，动物进化出了复杂的机制，即所谓的piRNA信号来沉默这些有害的转座子。目前对于这一分子过程，以及构成piRNA信号通路的因子知之不多。

来自奥地利科学院(ÖAW)分子生物技术研究所（IMBA）的研究人员，现在鉴别出了大约50个基因，证实它们在黑腹果蝇piRNA信号通路中起重要的作用。这一研究成果发表在《分子细胞》（Molecular Cell ）杂志上。

基因组寄生物密集地填充着大约50%的人类基因组，其他动物、植物和真菌的DNA也是如此。这些自私的DNA元件许多都可以在宿主遗传物质中自由的移动。它们被称之为转座子，其移动可引起DNA断裂和突变，导致严重的基因组损害。

尽管它们是有害的，大多数的生物却并没有特异地从DNA中除去转座子。如此大规模的干预有可能给生殖细胞基因组和物种繁殖适应性带来极大的风险。为了应对这些潜在的危险，植物和动物都拥有相应的防御系统。在所有的情况下，均基于小RNA沉默机制，这些系统有可能能够回溯到真核生物进化的早期。古老的沉默系统能够选择性干扰转座子表达，防止它们造成损害。

在动物中，最显著的沉默信号通路就是piRNA信号通路。由PIWI蛋白结合22-30nt长的piRNAs构成的RNA诱导沉默复合体（RISC），在它的核心起作用。通过小RNA，PIWI复合物识别转座子RNAs，这诱导了转座子RNA降解，负反馈作用于宿主DNA上的编码位点，抑制转座子转录。

IMBA的开拓精神

piRNA是一个相对年轻的研究领域，全世界还只有少数这方面的专家。分子生物学家Julius Brennecke就是其中之一。7年来，这位IMBA研究小组的领导者一直在果蝇生殖腺中研究转座子控制机制。果蝇是分子遗传学家的一个重要遗传工具，piRNA生物学的许多方面都是率先在这一模式系统中进行探索。Brennecke在美国从事博士后研究期间就着迷于这一系统：“这是最古老的宿主—寄生物斗争之一，在分子和遗传水平上了解它真是令人着迷。”

当他来到IMBA后，他设法在奥地利建立了这一竞争激烈的领域。他的研究工作具有开拓性，因为目前对于这一古老的piRNA信号通路和潜在的机制仍知之甚少。“我们真的想详细地了解，果蝇是如何成功地抑制转座子的，”Brennecke说。

在他们近期的研究工作中，Brennecke和研究小组朝着解析piRNA信号通路迈出了重大的一步。组合利用遗传、分子和计算机方法，研究小组筛查了果蝇性腺中与piRNA信号通路相关的因子。总的说来，他们检测了7000个不同的基因，手动检测了大约60.000只果蝇寻找转座子沉默缺陷。

果蝇库成为知识的金矿

为了完成筛查，Brennecke和研究小组利用了维也纳果蝇RNAi中心（VDRC）库，这里收集了大约30.000种果蝇品系，使得能够在所需的细胞种类中沉默特异的基因。

在2年的研究工作中，Brennecke和研究小组发现了大约50个对于一个全功能piRNA信号通路至关重要的基因。Brennecke实验室的博士生、本研究的第一作者Dominik Handler解释说：“发现的许多基因，在人类基因组中都可以找到同源基因。因此我们的研究结果将对普遍了解这一转座子沉默系统产生广泛的影响。”其中一些基因是piRNAs生物合成的必要条件，而另一些则将防御系统与诸如线粒体代谢、RNA转运、转录等基本过程或染色质生物学联系到一起。

信号转导通路潜力巨大

Brennecke说，获得的研究结果为未来多个线路开展研究创造了条件。鉴别的这些因子将在了解这一信号通路机制框架中起重要作用，它们也是了解这一沉默系统纳入到卵子发生过程机制的唯一入口点。“piRNA信号通路的核心概念在生物体之间高度保守。毫无疑问，我们的研究结果将对了解基因组进化，甚至有可能对于人类医学产生深远的影响。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Genetic Makeup of the Drosophila piRNA Pathway

The piRNA (PIWI-interacting RNA) pathway is a small RNA silencing system that acts in animal gonads and protects the genome against the deleterious influence of transposons. A major bottleneck in the field is the lack of comprehensive knowledge of the factors and molecular processes that constitute this pathway. We conducted an RNAi screen in Drosophila and identified ∼50 genes that strongly impact the ovarian somatic piRNA pathway. Many identified genes fall into functional categories that indicate essential roles for mitochondrial metabolism, RNA export, the nuclear pore, transcription elongation, and chromatin regulation in the pathway. Follow-up studies on two factors demonstrate that components acting at distinct hierarchical levels of the pathway were identified. Finally, we define CG2183/Gasz as an essential primary piRNA biogenesis factor in somatic and germline cells. Based on the similarities between insect and vertebrate piRNA pathways, our results have far-reaching implications for the understanding of this conserved genome defense system.