Cell子刊：大脑合成的天然“安定”

　　

生物通报道：斯坦福大学医学院的研究人员发现，哺乳动物大脑分泌的一种天然蛋白，具有类似安定（Valium）的作用，能够在癫痫发作时起到刹车作用。文章发表在Cell旗下的Neuron杂志上。

研究人员将他们发现的蛋白称为DBI（diazepam binding inhibitor），这种蛋白能够平息关键的大脑回路，将有望成为副作用更小的新药，治疗癫痫、焦虑和睡眠障碍等疾病。

“这是一项令人兴奋的发现，”文章的资深作者，John Huguenard教授说。“这是首次发现大脑深处产生的蛋白，具有类似苯二氮药物（benzodiazepine）的作用。”这类药物包括抗焦虑的Valium、Librium和辅助睡眠的Halcyon。Valium最初用于治疗癫痫，但这种药物的效力并不持久，而且容易上瘾。因此，人们转而使用一些其他药物治疗癫痫。

机体的每个细胞都具有DBI蛋白，它是代谢物acyl-CoA的转运子。“但在特定大脑回路中，DBI作为天然的抗癫痫物质被释放出来，”Huguenard说。“此时DBI能够起到与Valium一样的生化作用，产生相同的神经效果。”

大脑中的神经细胞约有五分之一是抑制性的，这些细胞分泌的GABA能够与其他神经元上的受体结合，暂时阻止神经元发出电信号。而DBI能够与神经细胞表面的受体结合，对神经递质GABA进行应答。

苯二氮类药物能够与GABA受体结合，改变受体形态，让受体对GABA做出高度响应，以此增强GABA诱导的抑制作用。研究人员发现，DBI的结合位点与苯二氮类药物相同。

丘脑是感觉信息的中继站，与癫痫发作有关，研究人员在这一区域中研究了DBI的功能。研究显示，DBI结合到GABA受体上的效果与苯二氮类药物相同。而对于苯二氮结合位点缺失的小鼠，DBI无法产生作用。

随后，研究人员构建了另一种小鼠模型，这些小鼠具有完整的苯二氮结合位点，但缺乏编码DBI的基因。他们在这些小鼠中发现，相应GABA受体上的抑制活性减弱。而向小鼠脑部重新引入DBI基因，可以恢复GABA诱导的抑制效力。

研究团队还发现，在不添加苯二氮类药物的情况下，用能阻断苯二氮结合位点的化合物处理正常小鼠，也会使GABA受体的抑制活性减弱。这说明该化合物从苯二氮结合位点上，置换出了某种天然物质。他们在缺乏DBI基因的小鼠中进行类似实验，发现阻断剂没有产生类似效果。

研究人员指出，DBI只在丘脑网状核（thalamic reticular nucleus）中释放，将DBI对GABA受体的作用严格控制在大脑的特定区域。Huguenard认为，找到释放DBI的细胞，明确其释放条件，就可以帮助人们开发能在癫痫发作时起作用的药物。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Endogenous Positive Allosteric Modulation of GABAA Receptors by Diazepam binding inhibitor

Benzodiazepines (BZs) allosterically modulate -aminobutyric acid type-A receptors (GABAARs) to increase inhibitory synaptic strength. Diazepam binding inhibitor (DBI) protein is a BZ site ligand expressed endogenously in the brain, but functional evidence for BZ-mimicking positive modulatory actions has been elusive. We demonstrate an endogenous potentiation of GABAergic synaptic transmission and responses to GABA uncaging in the thalamic reticular nucleus (nRT) that is absent in both nm1054 mice, in which the Dbi gene is deleted, and mice in which BZ binding to α3 subunit-containing GABAARs is disrupted. Viral transduction of DBI into nRT is sufficient to rescue the endogenous potentiation of GABAergic transmission in nm1054 mice. Both mutations enhance thalamocortical spike-and-wave discharges characteristic of absence epilepsy. Together, these results indicate that DBI mediates endogenous nucleus-specific BZ-mimicking (endozepine) roles to modulate nRT function and suppress thalamocortical oscillations. Enhanced DBI signaling might serve as a therapy for epilepsy and other neurological disorders.