PNAS：致命白血病的关键蛋白

　　

生物通报道：新加坡Duke-NUS的研究团队发现，在慢性髓性白血病CML的末期，一种关键蛋白会使相关细胞具有类似干细胞的能力，而抑制这一蛋白将有望延长这类患者的生命，文章发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

CML是一种血癌，酪氨酸激酶抑制药物（TKI）出现以后，大大改善了这种疾病的治疗效果。这类药物特异性靶标BCR-ABL融合基因，这种融合基因是CML中的特征性遗传学异常。不过，当CML进入末期（或称急变期）后，TKI药物就会变得无效。

“在CML的慢性阶段，TKI治疗的效果很好，能使绝大多数患者的生命延长多年。不过，CML进入急变期后，患者往往会对TKI治疗产生抗性，并在一年内死亡，”Duke-NUS的副教授Ong Sin Tiong说。

急变期CML的相关细胞，会具有与干细胞类似的自我更新能力。研究人员认为，靶标这些对治疗产生抗性的恶性细胞，可以有效治疗急变期CML。为此，他们希望可以特异性去除上述癌症干细胞。

研究人员发现，在急变期CML患者的临床样本中，一种蛋白酶（MNK激酶）被异常激活。研究显示，在CML发展到急变期的过程中，MNK激酶具有关键性的作用，并且它还给相关细胞赋予了自我更新的能力。

随后，研究团队对一系列能抑制MNK激酶活性的药物进行了测试。研究显示，这些MNK抑制剂能够在体外实验和动物研究中，有效防止急变期细胞进行自我更新。

“我们的研究显示，MNK激酶是急变期CML中的重要治疗靶标。用药物抑制MNK激酶，能够有效克服TKI抵抗，改善急变期CML患者的存活情况，”Ong说

研究人员指出，MNK抑制药物对正常血液干细胞没有毒性，因此靶标MNK激酶的药物可能不会引起有害的副作用。Ong希望这一研究的发现，能为治疗急变期CML开辟新的研究方向。

“我们正在与人合作开发新药，希望能够同时靶标MNK和BCR-ABL激酶。靶标MNK和BCR-ABL激酶的双重抑制剂，有望有效治疗急变期CML患者，帮助他们抵抗这一致命疾病，”Ong说。据估计，这类药物还需要数年才能进入急变期CML的临床试验。

 

（生物通编辑：叶予）

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Targeting of the MNK–eIF4E axis in blast crisis chronic myeloid leukemia inhibits leukemia stem cell function

Chronic myeloid leukemia responds well to therapy targeting the oncogenic fusion protein BCR-ABL1 in chronic phase, but is resistant to treatment after it progresses to blast crisis (BC). BC is characterized by elevated β-catenin signaling in granulocyte macrophage progenitors (GMPs), which enables this population to function as leukemia stem cells (LSCs) and act as a reservoir for resistance. Because normal hematopoietic stem cells (HSCs) and LSCs depend on β-catenin signaling for self-renewal, strategies to specifically target BC will require identification of drugable factors capable of distinguishing between self-renewal in BC LSCs and normal HSCs. Here, we show that the MAP kinase interacting serine/threonine kinase (MNK)-eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) axis is overexpressed in BC GMPs but not normal HSCs, and that MNK kinase-dependent eIF4E phosphorylation at serine 209 activates β-catenin signaling in BC GMPs. Mechanistically, eIF4E overexpression and phosphorylation leads to increased β-catenin protein synthesis, whereas MNK-dependent eIF4E phosphorylation is required for nuclear translocation and activation of β-catenin. Accordingly, we found that a panel of small molecule MNK kinase inhibitors prevented eIF4E phosphorylation, β-catenin activation, and BC LSC function in vitro and in vivo. Our findings identify the MNK–eIF4E axis as a specific and critical regulator of BC self-renewal, and suggest that pharmacologic inhibition of the MNK kinases may be therapeutically useful in BC chronic myeloid leukemia.