PNAS揭示抑癌新策略

　　

生物通报道  来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员，以及罗切斯特大学医学中心的同事们，确定一种似乎可以抑制肿瘤生长的新机制，从而为研发一类新的抗癌药物提供了可能性。

在发表于本周《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上的一篇新论文中，加州大学圣地亚哥医学院医学系教授Willis X. Li博士报告称，发现一种称作为STAT5A的特异信号蛋白稳定了异染色质的形成，转而抑制了癌细胞发出增殖和生长指令的能力。

Willis X. Li和同事们发现，未磷酸化的STAT促进和稳定了异染色质。异染色质中DNA被紧密地压缩，转录因子难以接近。“因此，基因被‘埋藏’在异染色质中，无法进行表达，”Willis X. Li说。

磷酸化就是将一个磷酸基团添加到一个蛋白或分子上，导致其开启或关闭，改变其功能的一个基本细胞过程。未磷酸化的STAT缺乏这种磷酸基团。

Willis X. Li说，在以往的果蝇研究中他们发现，未磷酸化的STAT导致了染色质凝缩成异染色质，而磷酸化的STAT则可促进异染色质散开和丢失，进而促进基因表达。

“未磷酸化的STAT促进并稳定了异染色质形成，转而抑制了基因转录。当我们在人类癌细胞中表达异染色质蛋白HP1或未磷酸化的STAT5A时，许多对于癌症生长至关重要的基因受到了抑制。在小鼠异种移植物模型中，这些癌细胞的生长速度及大小皆不如对照亲本癌细胞，”Willis X. Li说。

大多数的已知肿瘤抑制子，例如p53或Rb，都是通过抑制细胞周期进程，或是促进细胞死亡或凋亡来发挥功能。Willis X. Li说他们的研究发现揭示了抑制癌基因表达的一条潜在新途径，有可能代表了一类新的肿瘤抑制子。

他说：“我们正在努力鉴别有可能促进染色质形成，而不会停止细胞分裂或引起细胞死亡的小分子药物。如果能够找到，这些药物或许能够用于有效地治疗癌症，并且副作用较小。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Unphosphorylated STAT5A stabilizes heterochromatin and suppresses tumor growth

Tumor suppressors known to date impede cancer growth by arresting the cell cycle or promoting apoptosis. Here we show that unphosphorylated human STAT5A functions as a tumor suppressor capable of repressing multiple oncogenes via heterochromatin formation. Unphosphorylated STAT5A binds to heterochromatin protein 1α (HP1α) and stabilizes heterochromatin. Expressing unphosphorylated STAT5A or HP1α inhibits colon cancer growth in mouse xenograft models. Transcriptome profiling shows that expressing an unphosphorylatable STAT5A has similar effects to overexpressing HP1α in global gene expression. Notably, the majority of the genes commonly repressed by unphosphorylated STAT5A and HP1α have been implicated in cancer development. Finally, down-regulation, somatic mutations, and deletions of STAT5 genes are found in certain human cancers. These results suggest that unphosphorylated STAT5A may epigenetically suppress tumor growth by promoting heterochromatin formation.