Nature子刊：休眠癌细胞的苏醒

　　

生物通报道  在经历了数年，乃至数十年的潜伏期后，是什么激活了休眠的播散性乳腺癌细胞？这一直是一个秘密，现在这一谜题得到了解答。来自美国能源部（DOE）劳伦斯伯克利实验室的研究人员确定了微脉管系统周围的微环境是休眠癌细胞的定居之所。当这些血管开始萌芽之时，内皮尖端细胞生成的小分子将休眠癌细胞转变为了转移性肿瘤。这一研究发现发表在6月2日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

在相当数量的乳腺癌患者体内，癌细胞可通过血流从乳腺组织转移到身体其他部位，在这些位点它们有可能在较长的一段时间内，维持在一种临床检测不到的休眠状态，然后突然变为转移癌细胞。对于是否会发生转移以及何时发生，一直以来人们都难以进行预测。

细胞生物学家Mina Bissell说：“我们的研究表明，稳定的微脉管系统构成了休眠微环境，而萌生的新血管系统激发了微转移生长物。血管萌生原本是为了满足组织生长的需要，但如果肿瘤细胞恰巧在错误的时间处于错误的位点，在内皮尖端细胞源性因子的影响下它就会开始生长。”

Bissell 说：“一些患者有可能在数月内出现转移复发，而另一些患者则有可能经过几年或甚至几十年才出现远端复发。近期的研究发现确定，在播散性肿瘤细胞到达之前或之时，远端位点就已经建立转移微环境，这可以用于解释早期复发的癌细胞。但对于晚期复发性人群，解答从播散到临床可检测到这段时间内肿瘤细胞的行为，则是一个大问题。”

在以往的研究中，Bissell及其研究小组证实，乳腺和其他上皮组织周围的基底膜提供了诱导正常上皮细胞和休眠肿瘤细胞处于静止状态的微环境。鉴于乳腺癌细胞必须首先通过基底膜微脉管系统，才能由血流移动到继发性位点——乳腺癌通常大多转移至肺、骨髓、脑和肝脏。Bissell 和生物工程师Cyrus Ghajar怀疑，基底膜有可能是远端器官休眠微环境的主要组成部分。

为了验证这一想法，研究人员利用两个人类乳腺癌转移小鼠模型展开研究，证实了休眠肿瘤细胞定居在肺脏、骨髓和脑组织的膜微脉管系统上。为了确定内皮细胞是否直接影响了乳腺癌细胞生长，他们随后构建了独特的、具有器官特征的肺脏和骨髓微脉管微环境模型。在这些模型中，内皮细胞形成了血管样的结构，当将肿瘤细胞放置在这些血管样结构之上时，研究人员再现了体内观察到的结果。

利用他们的器官特征性模型，Ghajar、Bissell和合作者们发现，在稳定微脉管系统中普遍存在的thrombospondin-1蛋白，通过抑制乳腺癌细胞生长生成了一个休眠微环境。当这些血管细胞的尖端开始萌芽时，thrombospondin-1蛋白给新血管系统中TGF-β1和periostin蛋白让路，将休眠微环境转变为转移微环境，不仅允许并且促进了乳腺癌细胞的生长。

Ghajar 说：“我们的研究第一次在细胞和分子基础上定义了休眠微环境，有趣的是，我们发现罪魁祸首居然是我们通常认定为被动旁观者的微血管内皮。并且，我们证实与绝大多数的生物过程一样，稳态是关键。在这种情况下，稳定的血管内皮遭到破坏，则可破坏这一休眠内环境，促进激发微转移生长物的微环境形成。”
Ghajar表示，鉴别出基底膜微脉管系统中的休眠微环境，以及在新血管系统中这些微环境转变为转移微环境的机制，对于未来乳腺癌治疗具有重要的意义。此外，新研究中开发的这种独特的器官特征性模型也为未来的治疗研究带来了希望。

Ghajar、Bissell和同事们现在正在调查，这些乳腺癌的研究结果是否也适用于其他的肿瘤类型和继发性转移组织。他们也在试图确定其他组织特异性的肿瘤休眠机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The perivascular niche regulates breast tumour dormancy

In a significant fraction of breast cancer patients, distant metastases emerge after years or even decades of latency. How disseminated tumour cells (DTCs) are kept dormant, and what wakes them up, are fundamental problems in tumour biology. To address these questions, we used metastasis assays in mice and showed that dormant DTCs reside on microvasculature of lung, bone marrow and brain. We then engineered organotypic microvascular niches to determine whether endothelial cells directly influence breast cancer cell (BCC) growth. These models demonstrated that endothelial-derived thrombospondin-1 induces sustained BCC quiescence……