PNAS：神经母细胞瘤的治疗新策略

　　

生物通报道：瑞典Karolinska医学院的科学家们对MYCN蛋白展开了研究，提出了治疗一种儿童恶性癌症（神经母细胞瘤neuroblastoma）的新策略。他们发现一个化学分子可以促使MYCN分解，从而杀死癌细胞，或让癌细胞转变为无害的神经元。这项研究发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上，有望成为治疗神经母细胞瘤的有效方式。

神经母细胞瘤往往在两岁以前发病，在是儿童中的第三大常见癌症。神经母细胞瘤通常位于外周神经系统，但在婴幼儿体内肿瘤有时会扩散到整个身体。目前针对神经母细胞瘤的治疗方法会带来严重的副作用，许多患者的预后很差。这种疾病的存活率很低，亟需找到更有效的新疗法。

MYC基因是人类肿瘤中被频繁激活的癌基因，也因此成为了引人注目的治疗靶标。在神经母细胞瘤患者中，癌细胞里往往存在MYCN蛋白编码基因的额外拷贝，这是代表预后差的重要指标。MYCN和MYC基因的异常激活，会引发癌症，但目前还没有针对MYCN的治疗策略。研究人员希望能够阻止MYC引起的细胞分裂，或者通过靶标MYC杀死癌细胞，并在此基础上治疗神经母细胞瘤。

“化学小分子10058-F4能够抑制c-MYC蛋白的活性，现在我们发现，它也能抑制MYCN的活性，”Karolinska医学院的分子肿瘤生物学教授Marie Arsenian Henriksson说。“这一物质阻碍了MYCN与Max蛋白的结合，促使MYCN降解。随后，MYCN发生扩增的神经母细胞瘤中，出现细胞周期停滞、凋亡和神经元分化，导致肿瘤细胞死亡或分化成为无害的神经元。研究显示，能敲除MYCN的小分子，有望用于治疗神经母细胞瘤和其他由MYC驱动的肿瘤。”

研究人员在患有神经母细胞瘤的小鼠中，对上述小分子进行了测试，发现小鼠的存活率明显升高。他们希望这项研究能为相关癌症治疗带来新的启示。

研究显示，抑制MYC后肿瘤细胞内发生了脂滴累积，而这一现象是线粒体功能障碍的直接后果。说明MYC蛋白对于肿瘤细胞的代谢和脂肪酸的正常分解具有重要影响。

“此前我们从未观察到这样的现象，”Arsenian Henriksson教授说。“这是首次发现，抑制MYC会以这种方式影响肿瘤细胞。这一发现不仅可以为癌症治疗开辟新途径，也有助于糖尿病等代谢疾病的研究。”

这项研究增进了人们对癌细胞的理解，揭示了MYC蛋白对癌细胞代谢的影响。研究人员指出，脂质代谢和呼吸链是神经母细胞瘤发病机制中的重要通路。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

MYC inhibition induces metabolic changes leading to accumulation of lipid droplets in tumor cells

The MYC genes are the most frequently activated oncogenes in human tumors and are hence attractive therapeutic targets. MYCN amplification leads to poor clinical outcome in childhood neuroblastoma, yet strategies to modulate the function of MYCN do not exist. Here we show that 10058-F4, a characterized c-MYC/Max inhibitor, also targets the MYCN/Max interaction, leading to cell cycle arrest, apoptosis, and neuronal differentiation in MYCN-amplified neuroblastoma cells and to increased survival of MYCN transgenic mice. We also report the discovery that inhibition of MYC is accompanied by accumulation of intracellular lipid droplets in tumor cells as a direct consequence of mitochondrial dysfunction. This study expands on the current knowledge of how MYC proteins control the metabolic reprogramming of cancer cells, especially highlighting lipid metabolism and the respiratory chain as important pathways involved in neuroblastoma pathogenesis. Together our data support direct MYC inhibition as a promising strategy for the treatment of MYC-driven tumors.