厦门大学Nature子刊药物研究新发现

　　

生物通报道  来自厦门大学、匹兹堡大学的研究人员在新研究中证实，抗寄生虫药物伊维菌素（ivermectin）是一种调控代谢的新型FXR配体。相关研究论文在线发表在6月3日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

论文的通讯作者是厦门大学生命科学学院闽江学者特聘教授李勇（Yong Li），其主要方向是核受体结构生物学与药物学研究。曾在世界主流学术刊物上包括PNAS、Molecular Cell, 和Nature Structure & Molecular Biology等发表多篇论文。

法尼酯衍生物X受体（Farnesoid X receptor，FXR）是一种胆汁酸受体，属于核受体超家族成员。FXR通过调控一系列基因的表达，在胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢、肝脏保护、肠道细菌的生长和动脉粥样硬化的发生发展中发挥着重要的作用。因此，FXR有望成为治疗胆汁淤积、高甘油三酯血症、糖尿病等一系列代谢性疾病的药物靶点。

自1999年发生胆汁酸能激活FXR，从而产生多种生理功能以来，寻找具有选择性和高活性的FXR配体便成为一个研究热点。近几年，FXR新型激动剂和拮抗剂的发现和优化以及晶体结构解析等方面都取得了突破性进展，为基于FXR的新药开发提供了新的思路。

在这篇新文章中，研究人员报告称发现抗寄生虫药物伊维菌素是一种新型的核FXR配体。他们利用高通量化合物库筛选鉴别了伊维菌素，证实它具有独特的性能，能通过调控招募共激活因子诱导了FXR转录活性。解析伊维菌素与FXR配体结合域形成的复合物的晶体结构，揭示出伊维菌素结合诱导了FXR配体结合域构象改变，导致其AF-2螺旋高度动态，配体结合口袋扩大。此外，研究人员证实用伊维菌素治疗野生型小鼠，可降低血糖和胆固醇水平，对于FXR缺失小鼠则无此效应，这表明伊维菌素是通过FXR参与了调控新城代谢

这些研究结果确定了FXR是伊维菌素以高度选择性靶向的首个哺乳动物蛋白。由于伊维菌素是一种已广泛用于临床的药物，新研究发现为设计出新型的FXR配体提供了一个安全的新模板。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The antiparasitic drug ivermectin is a novel FXR ligand that regulates metabolism

Farnesoid X receptor (FXR) has important roles in maintaining bile acid and cholesterol homeostasis. Here we report that the antiparasitic drug ivermectin is a ligand for nuclear FXR. We identify ivermectin using a high-throughput compound library screening and show that it induces the transcriptional activity of the FXR with distinctive properties in modulating coregulator recruitment. The crystal structure of ivermectin complexed with the ligand-binding domain of FXR reveals a unique binding mode of ivermectin in the FXR ligand-binding pocket, including the highly dynamic AF-2 helix and an expanded ligand-binding pocket……

作者简介：

李勇

1990年获南京大学生物学学士；1999年获美国南佛罗里达大学分子生物学博士；1999～2001年，宾西法尼亚大学博士后；2001～2002年，美国Fox Chase Cancer Center博士后; 2003～2006年，美国Van Andel研究所Research Scientist；2007～2010，美国匹兹堡大学Assistant Professor，博导；2009至今，厦门大学生命科学学院闽江学者特聘教授。

主要研究领域
主要通过X-射线晶体衍射方法结合生物化学和分子生物学等交叉学科手段对核受体等蛋白的三维结构及功能进行全面的分析研究。核受体是一组受脂溶性小分子配体所调控的转录因子。受核受体调控的基因在机体内细胞分化、生长发育、新陈代谢等许多生理过程中发挥重要作用。为进一步了解核受体及其配体介导的分子基础，我们正研究核受体与其配体、辅调节因子和靶基因DNA片段复合体的晶体结构。根据测定的结构，再通过突变的手段，仔细审查关键的结构元素对生物功能的重要性，并以生化和分子等手段做深入评估和分析验证。这些机理研究将极大地拓展我们对核受体在人体生理与临床疾病中作用的认知，并对以核受体为靶蛋白的药理学研究与药物开发有巨大的指导价值。在世界主流学术刊物上包括PNAS、Molecular Cell, 和Nature Structure & Molecular Biology等发表多篇论文。