常见病毒加速脑瘤生长

　　

生物通报道：巨细胞病毒CMV很常见，大多数人都受到过这种病毒的感染，只不过它通常在人体内处于休眠状态。俄亥俄州立大学综合癌症中心的研究人员发现，在肿瘤细胞中当特定基因被关闭时，CMV会促进一种侵袭性脑癌的发展，文章发表在Cancer Research杂志上。

巨细胞病毒CMV本身并不会引发癌症，但动物实验显示，当肿瘤细胞的p53和Nf1基因沉默时，CMV会显著加速胶质母细胞瘤（glioblastoma）的发展。胶质母细胞瘤是一种致命的脑瘤，美国每年约新增18,500例多形性胶质母细胞瘤，约有12,760名患者死于这一疾病。

p53和Nf1基因属于保护性的“肿瘤抑制”基因，在正常情况下，这些基因会促使细胞在癌变前死亡。如果这类基因被沉默，癌变细胞就可以存活、增殖并形成肿瘤。

约有50-80%的四十岁美国人曾受到过CMV的感染，这种病毒通过唾液等体液接触传播。大多数人都是在儿童时期被感染的，CMV病毒会在人体内长期休眠。

“人们在许多类型的癌症中检测到了CMV，当机体发生癌症时，这些病毒可能被再次活化，”文章的共同通讯作者，助理教授Dr. Chang-Hyuk Kwon说。

研究人员发现，CMV通过活化STAT3通路来刺激肿瘤细胞增殖。在健康细胞中，STAT3对于控制细胞增殖具有重要作用。

“数据显示，在抑癌基因发生突变的癌细胞中，CMV通过STAT3信号通路促进胶质母细胞瘤的发展，”Kwon说。“我们相信，CMV在肿瘤细胞中的这种活动，出现在肿瘤发展的早期。”

文章的共同通讯作者Dr. E. Antonio Chiocca认为，这一发现能促使研究者们反思对癌症的研究方式。“首先，我们常常是在无病毒模型中研究癌症，但实际上CMV可能在人类癌症中扮演重要角色，”他说。“其次，我们也许可以适当调整针对CMV的抗病毒疗法，将其用于癌症治疗。这类病毒所引起的免疫应答，也值得深入研究。”

这项研究采用了两种小鼠模型，一种是自然发生的胶质母细胞瘤模型，另一种则移植了人类胶质母细胞瘤的细胞。随后，研究人员用鼠类CMV（MCMV）分别感染这两种模型。

研究人员指出，脑细胞中发生p53和NF1突变的小鼠，有自然发生胶质母细胞瘤的倾向。当这些小鼠受到MCMV感染时，其存活期明显短于未受感染的同类小鼠。他们向受到MCMV感染的小鼠脑部移植人类胶质瘤，发现其存活期明显短于对照组。

胶质母细胞瘤被认为起源于神经干细胞，而研究人员发现，MCMV感染会增加神经干细胞中的STAT3活化水平。此外研究还显示，感染人类的CMV能增加STAT3的活化水平，促进人源胶质母细胞瘤的增殖，而STAT3抑制剂可以逆转这一效果。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Cytomegalovirus Contributes to Glioblastoma in the Context of Tumor Suppressor Mutations

To study the controversial role of cytomegalovirus (CMV) in glioblastoma, we assessed the effects of murine CMV (MCMV) perinatal infection in a GFAP-cre; Nf1loxP/+; Trp53−/+ genetic mouse model of glioma (Mut3 mice). Early on after infection, MCMV antigen was predominantly localized in CD45+ lymphocytes in the brain with active viral replication and local areas of inflammation, but, by 7 weeks, there was a generalized loss of MCMV in brain, confirmed by bioluminescent imaging. MCMV-infected Mut3 mice exhibited a shorter survival time from their gliomas than control Mut3 mice perinatally infected with mock or with a different neurotropic virus. Animal survival was also significantly shortened when orthotopic gliomas were implanted in mice perinatally infected with MCMV versus controls. MCMV infection increased phosphorylated STAT3 (p-STAT3) levels in neural stem cells (NSC) harvested from Mut3 mice subventricular zone, and, in vivo, there was increased p-STAT3 in NSCs in MCMV-infected compared with control mice. Of relevance, human CMV (HCMV) also increased p-STAT3 and proliferation of patient-derived glioblastoma neurospheres, whereas a STAT3 inhibitor reversed this effect in vitro and in vivo. These findings thus associate CMV infection to a STAT3-dependent modulatory role in glioma formation/progression in the context of tumor suppressor mutations in mice and possibly in humans. Cancer Res; 73(11); 3441–50. ©2013 AACR.