Nature重要论文：肥胖与癌症

　　

生物通报道  根据发表在6月26日《自然》（Nature）杂志上的一项最新研究证实，肥胖可刺激肠道微生物发生改变，导致生成损伤DNA的代谢产物。这些代谢产物循环通过肠道和肝脏，触发生成了一些炎症和促肿瘤因子，使得小鼠更容易罹患肝癌。

哈佛大学系统生物学家Peter Turnbaugh（未参与该研究）说：“这是一组有趣的研究发现。这项研究表明，肠道中数万亿的微生物会响应肥胖而发生改变，促使生成有害的微生物代谢产物。”

在过去的十几年里肥胖的发病率在发达国家逐年攀升，三分之一的美国成人被认为体质肥胖。尽管长期以来人们都将肥胖与糖尿病和心血管疾病联系到一起，越来越多的人也认为它是许多癌症类型的主要风险因子。例如，近期的一项研究发现肥胖相关的炎症导致了肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）。肝细胞癌是一种肝癌类型，其是全球人类癌症死亡的第三位主要原因。然而，科学家们对于肥胖与肝癌之间关联的潜在机制却仍不是很清楚。

为了探讨肥胖可能导致癌症的机制，日本几家癌症中心的研究人员着手对一种表达某一基因荧光标记物的转基因小鼠展开了研究，这种基因可诱导衰老相关性分泌表型（senescent-associated secretory phenotype，SASP）。尽管研究证实，细胞随着衰老停止分裂，可以抑制肿瘤形成。近期的数据表明，在某些情况下衰老的肝细胞会生成一些促炎症因子促进肿瘤形成。处于这种衰老及促炎性状态的细胞就会显示SASP。

研究人员首先比较了喂食高脂饮食的肥胖小鼠与喂食正常饮食的瘦鼠之间癌症形成的差异，然而他们却并未观察到两组小鼠之间有显著的不同。研究人员于是怀疑，肥胖相关的癌症有可能需要一种致癌刺激。果然，当小鼠接触到一种化学致癌物质时，所有的肥胖小鼠都形成了肝癌，而只有5%的瘦鼠形成了癌症。此外，研究人员发现肥胖小鼠的肝脏星状细胞也显示较高水平的SASP荧光标记物，这表明肥胖刺激了这种情况出现。

在探究肥胖引起SASP机制的过程中，研究人员注意到近期的一些研究数据表明，肥胖引起了数万亿肠道细菌大规模改变，导致生成了有害的炎性代谢产物。考虑到肥胖小鼠胃肠道中繁殖的微生物有可能正在触发SASP，研究人员利用万古霉素以及由四种杀死大多数细菌的抗生素构成的混合剂处理了小鼠。这些处理组小鼠显示肝癌显著减少，表明某些肠道细菌确实是导致癌症发病率飙升的罪魁祸首。

“这些研究结果表明，微生物组通过发出某些信号改变微环境，促进了癌症发生，肝脏星状细胞则是这些信号的重要传感器，”西奈山Icahn医学院医生及肝病研究员Scott Friedman（未参与该研究）说。

研究人员还确定了一种特异的肠道细菌代谢产物：致癌脱氧胆酸（carcinogen deoxycholic acid，DCA）是SASP的触发因子。抑制DCA生成可以抑制肥胖小鼠体内的肝癌，而给予抗生素治疗小鼠包含DCA的高脂肪饮食，则会导致其肝癌激增。

“这些研究发现为通过控制DCA和DCA生成肠道细菌水平，阻止肥胖相关的癌症形成，提供了新的可能性，”研究的领导者、基本癌症研究基金会癌症生物学家Naoko Ohtani说。

（生物通:何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome

Obesity has become more prevalent in most developed countries over the past few decades, and is increasingly recognized as a major risk factor for several common types of cancer1. As the worldwide obesity epidemic has shown no signs of abating2, better understanding of the mechanisms underlying obesity-associated cancer is urgently needed. Although several events were proposed to be involved in obesity-associated cancer1, 3, the exact molecular mechanisms that integrate these events have remained largely unclear. Here we show that senescence-associated secretory phenotype (SASP)4, 5 has crucial roles in promoting obesity-associated hepatocellular carcinoma (HCC) development in mice……