中科院Diabetes解析胰岛素敏感性调控

　　

生物通报道：来自中科院上海生科院营养所的研究人员发表了题为“Prolactin Receptor (PRLR) regulates hepatic insulin sensitivity in mice via Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)5 ”的文章，针对催乳素受体（PRLR）调节胰岛素敏感性的作用和机制展开了研究，揭示了PRLR通过激活STAT5来调节胰岛素敏感性的生理机制。这一研究成果公布在国际学术期刊Diabetes上。

领导这一研究的是中科院上海生科院营养科学研究所郭非凡教授，其2001年获得日本东京大学神经生化学博士，之后在美国从事博士后研究工作，2007年聘为中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所研究员，入选****。

胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的主要特征，改善胰岛素敏感性是预防和治疗2型糖尿病的关键问题之一。诸多研究表明，激素与胰岛素敏感性调节密切相关，特别是催乳素作为一种主要由垂体分泌的激素，与胰岛素敏感性的关系近来备受关注。但是，其调控作用却存在很大争议，且其作用机制有待于深入研究。

在这篇文章中，研究人员对PRLR调节胰岛素敏感性的作用和机制进行了全面系统的研究，揭示了PRLR通过激活STAT5来调节胰岛素敏感性的生理机制。研究发现在小鼠通过腺病毒过表达PRLR能增强肝脏胰岛素敏感性，而敲低PRLR表达则降低肝脏胰岛素敏感性；另外，利用胰岛素抵抗的db/db小鼠模型和亮氨酸缺乏饮食诱导的胰岛素敏感性增强小鼠模型，进一步证实了催乳素受体对胰岛素敏感性的调节作用。

这项研究首次证实了催乳素受体在调节肝脏胰岛素敏感性方面的重要作用，提示催乳素受体可能是一种预防和治疗糖尿病的潜在药物分子靶标，为进一步理解催乳素信号通路和胰岛素敏感性的调控关系提供了理论依据，也有助于加深人们对2型糖尿病及相关代谢性疾病发病机制的理解。

郭非凡研究组主要从事生化和分子细胞生物学方法，在细胞和动物水平阐明遗传和营养调节的诸如肥胖、2型糖尿病和脂肪肝等代谢疾病的发生发展的分子机制及营养干预的可能性。目前研究集中在中枢神经系统和外周组织对亮氨酸缺乏引起的脂肪代谢异常的调控。

此前郭非凡研究组曾发现亮氨酸这一必需氨基酸的缺乏能够使小鼠胰岛素分泌减少但血糖浓度维持不变。这一现象暗示了亮氨酸缺乏可以提高机体的胰岛素敏感性。郭非凡研究员指导的博士研究生肖斐等分别在细胞和动物水平证实了这一假设。

他们发现，亮氨酸缺乏是通过激活 GCN2 (General Control Nonderepressible)和下调mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) /S6K1 来增强胰岛素敏感性的。此外，AMPK (AMP-activated protein kinase) 也参与这一过程。研究揭示了GCN2在调节胰岛素敏感性方面的新功能，并且为缓解胰岛素抵抗提供了一种可能的方式。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Prolactin Receptor (PRLR) regulates hepatic insulin sensitivity in mice via Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)5

Insulin resistance is one of the major contributing factors in the development of metabolic diseases. The mechanisms responsible for insulin resistance, however, remain poorly understood. Although numerous functions of the prolactin receptor (PRLR) have been identified, a direct effect on insulin sensitivity has not been previously described. The aim of our current study is to investigate this possibility and elucidate underlying mechanisms. Here we show that insulin sensitivity is improved or impaired in mice injected with adenovirus that over-express or knock down PRLR expression, respectively. Similar observations were obtained in in vitro studies. In addition, we discovered that the Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)5 pathway is required for regulating insulin sensitivity by PRLR. Moreover, we observed that PRLR expression is decreased or increased under insulin-resistant (db/db) or insulin-sensitive (leucine deprivation) conditions, respectively, and found that altering PRLR expression significantly reverses insulin sensitivity under both conditions. Finally, we found that PRLR expression levels are increased under leucine deprivation via a General Control Nonderepressible (GCN)2/mammalian Target of Rapamycin (mTOR)/ribosomal protein S6 Kinase-1 (S6K1)-dependent pathway. These results demonstrate a novel function for hepatic PRLR in the regulation of insulin sensitivity and provide important insights concerning the nutritional regulation of PRLR expression.