Nature新文章：癌症代谢与侵袭

　　

生物通报道  来自癌症基因组图谱(TCGA)研究网络的研究者们，在新研究中揭示了肿瘤细胞如何利用代谢能量，与最常见的肾癌形式——肾透明细胞癌(ccRCC)侵袭性之间的联系。他们的研究结果证实在ccRCC肿瘤细胞中正常的代谢被改变，由一种代谢信号通路转变为了利用另一种代谢信号通路。这种代谢转变在某些情况下与肿瘤分期和严重程度相关。科学家们还发现，一条重要的代谢通路发生突变可能会导致这种癌症的侵袭性增高。

这些研究发现提供了一些关于疾病相关机制和潜在治疗的新认识，了解了某些癌细胞通过将正常的代谢信号通路转变为其他的信号通路，由此为肿瘤细胞提供生长优势的机制。大体上，研究人员发现，在这一疾病中促进肿瘤生长的某些代谢酶发生改变与患者的不良预后相关。这项最新的TCGA研究也支持了过去在不同亚型的肾癌研究中所发现的代谢转换数据。

科学家们利用的数据是由TCGA生成，该合作项目获得了来自美国国立卫生研究院（NIH）下属两个部门：美国国家癌症研究所（NCI）和国家人类基因组研究所（NHGRI）的资金支持。新研究结果在线发表在6月23日的《自然》（Nature）杂志上。

“由于TCGA针对肾肿瘤的特征，以及与患者生存数据之间的联系进行了全面的研究，现在研究人员开始利用这些知识来验证预后标志物，确定这种疾病新的治疗策略，”NIH主管Francis S. Collins博士说。

在这项研究中，科学家调查了近450个ccRCC肿瘤和来自同一患者的匹配正常组织。当他们对癌细胞中某些特异蛋白的表达量进行检测时，发现某些与三羧酸循环（TCA cycle）有关的基因下调，AMPK和PTEN蛋白水平降低；某些磷酸戊糖途径和谷氨酰胺转运基因上调，乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase）蛋白表达升高，以及miR-21和GRB10启动子甲基化发生改变，这些均与患者的不良预后有关

NCI 主管Harold Varmus 博士说：“较早之前科学家们鉴别其他类型癌症的特征所获得的研究发现，为我们提供了一些重要的线索，来了解如何针对这些癌症设计更好治疗。TCGA对肾透明细胞癌的新分析结果，为我们提供了一种解释：即某些基因突变是如何改变染色体化学性质，导致酶水平变化，改变细胞代谢，从多方面影响临床结果的。这些研究发现将刺激生成一些关于其他致命性癌症治疗的新想法。”

除揭示了代谢转换与肿瘤侵袭之间的联系，TCGA研究网络的科学家们还发现，在某些情况下，代谢转换有可能是由于PI3K细胞信号通路改变所引起，这一信号通路帮助调控了细胞代谢。研究者们在肿瘤细胞中观察到PI3K信号通路基因及它的调控子发生了大量的改变，包括蛋白质编码区域DNA突变，以及影响基因表达的其他改变。他们发现在29%的肿瘤样品中PI3K信号通路，或是它的伙伴信号通路AKT和mTOR都存在有这样的改变。AKT和mTOR对于调控细胞代谢同样至关重要。

这些改变所造成的影响表明了PI3K/AKT/mTOR信号通路的重要性。研究人员发现，某些激活肿瘤抑制基因的因子减少。同时，一些因子被阻断，导致抑制PI3K信号通路的基因无法开启。这两种改变都促进了PI3K/AKT/mTOR信号通路的活性。这些结果表明，该信号通路有潜力作为抑制剂药物的治疗靶点。

研究的领导者之一、NCI泌尿肿瘤学分部主管W. Marston Linehan博士认为这些研究结果具有几方面的重要意义。“发现这些侵袭性肿瘤中发生了一种代谢转换，可能为开发出大量的新方法治疗晚期肾癌患者奠定基础。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma

Genetic changes underlying clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) include alterations in genes controlling cellular oxygen sensing (for example, VHL) and the maintenance of chromatin states (for example, PBRM1). We surveyed more than 400 tumours using different genomic platforms and identified 19 significantly mutated genes. The PI(3)K/AKT pathway was recurrently mutated, suggesting this pathway as a potential therapeutic target. Widespread DNA hypomethylation was associated with mutation of the H3K36 methyltransferase SETD2, and integrative analysis suggested that mutations involving the SWI/SNF chromatin remodelling complex (PBRM1, ARID1A, SMARCA4) could have far-reaching effects on other pathways. Aggressive cancers demonstrated evidence of a metabolic shift, involving downregulation of genes involved in the TCA cycle, decreased AMPK and PTEN protein levels, upregulation of the pentose phosphate pathway and the glutamine transporter genes, increased acetyl-CoA carboxylase protein, and altered promoter methylation of miR-21 (also known as MIR21) and GRB10. Remodelling cellular metabolism thus constitutes a recurrent pattern in ccRCC that correlates with tumour stage and severity and offers new views on the opportunities for disease treatment.