Cell子刊：构建首个胰腺癌病程进展模型

　　

生物通报道  在美国，胰腺癌每年导致近38,000人死亡，是癌症死亡的主要原因。胰腺癌患者预后极差。根据美国国家癌症研究所的统计，2003年-2009年整体5年生存率为6%，被称之为“癌中之王”。

目前，研究人员和临床医生仍然未能获得一种非侵入性的方法来检测早期癌细胞。他们说，缺乏一种像PSA检测一样的测试用于胰腺癌，是导致到病程晚期才能检测到胰腺癌的主要原因之一。

研究人员一直在寻找一种人类细胞早期疾病进展模型。现在来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的细胞和发育生物学教授Ken Zaret博士，领导科学家们利用干细胞技术，构建出了来自一名晚期胰腺导管腺癌（PDAC）患者的研究细胞系。研究人员在《Cell Reports》杂志上描述了这一史无前例的人类细胞胰腺癌进展模型

“这是第一个例子直接利用来自实体瘤的诱导多能干细胞（iPS细胞）建立癌症进展模型。这也是第一个模拟从早期阶段到侵袭性阶段胰腺癌进展的人类细胞系，”Zaret说。

“我们能够预测，出现胰腺癌中期的细胞特征和蛋白质标记物在末期不明显。这使得我们对于这种致死性癌症类型的样子有了新的认识。我们的分析揭示了PDAC进展过程中已知的激活分子网络，以及中期激活的新分子网络。这有可能让我们获得关于疾病早期阶段生物标记物的新认识。”

Zaret和文章的第一作者、实验室博士后Jungsun Kim猜测，如果人类PDAC细胞能够重编程为多能细胞，然后让它们再分化为胰腺组织，它们有可能会经历癌症的早期阶段。为此，他们构建了PDAC多能细胞，发现这些细胞确实可以重演胰腺癌的早期到中期阶段。随后，他们在早期分离出这些细胞，进行体外培养，鉴别出了细胞分泌和释放的，可以作为疾病进展早期阶段生物标记物的蛋白质。

不过，这里存在有一个限制。Zaret说：“利用iPS方法，我们只能得到来自一名患者的癌细胞系进行重编程，这意味着这项工作代表的是一个个体的癌症。不过，许多的例子也证实了单一人类细胞系可作为人类疾病一种高度有用的模型。”

 “我们的iPS样细胞显示出多能性，就像其他的干细胞一样，但当我们将它们注入到免疫缺陷小鼠体内后它们发生了分化，优先形成了早期胰腺癌细胞，”Zaret说。他解释这种方法代表了利用来自人类患者的iPS细胞来模拟疾病的另外一个例子。其他实验室开发的是神经疾病和心血管疾病的细胞系，不同的是他们是首次应用于实体瘤。

随着癌症从早期阶段进展至晚期阶段，这些癌细胞显示了临床上来自癌症患者细胞的典型视觉特征。在早期阶段，胰腺导管受损，细胞形状异常，通过染色检测显示表达特征性的蛋白。随着时间的推移，其中一些异常的细胞有可能过度生长，失去它们的导管特征，变得具有侵袭性。

当将人类PDAC iPS细胞种植到小鼠体内时，它们分泌或释放出的蛋白与人类胰腺癌进展过程中表达的蛋白质网络相对应，主要以三个重要蛋白：HNF4、integrin和TGFbeta为中心。

“我们建议在潜在胰腺癌患者血液中或是相对早期的患者中，寻找我们发现的这些分子网络下游标记物，看看它们是否存在于人群中，”Zaret说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

An iPSC Line from Human Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Undergoes Early to Invasive Stages of Pancreatic Cancer Progression

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) carries a dismal prognosis and lacks a human cell model of early disease progression. When human PDAC cells are injected into immunodeficient mice, they generate advanced-stage cancer. We hypothesized that if human PDAC cells were converted to pluripotency and then allowed to differentiate back into pancreatic tissue, they might undergo early stages of cancer. Although most induced pluripotent stem cell (iPSC) lines were not of the expected cancer genotype, one PDAC line, 1022 cells, when injected into immunodeficient mice, generated pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) precursors to PDAC that progressed to the invasive stage. The PanIN-like cells secrete or release proteins from many genes that are known to be expressed in human pancreatic cancer progression and that predicted an HNF4α network in intermediate-stage lesions. Thus, rare events allow iPSC technology to provide a live human cell model of early pancreatic cancer and insights into disease progression.