Cancer Cell：将癌细胞送上死路

　　

生物通报道  晚期的肿瘤就是一个复杂的生态系统。尽管起源于一个细胞，随着生长肿瘤不断地演化，最终它包含有遗传性状和行为都存在显著差异的几个细胞亚群。这种细胞异质性使得晚期肿瘤难以治疗。

在发表于6月20日《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上的一篇研究论文中，由牛津大学Ludwig癌症研究所Colin Goding教授和西班牙穆尔西亚大学的José Neptuno Rodriguez-López共同领导的一个国际科学家研究小组，描述了通过操控驱动这种异质性的一种机制，来治疗晚期黑色素瘤的一个新策略。

他们的临床前研究证实，采用一种新的类药分子结合一种现有的化疗药物，这一策略对黑色素瘤具有高度特异性，可有效对抗耐受所有其他治疗的肿瘤。

如果早期发现，黑色素瘤相对容易治疗。但到晚期阶段，它则成为了一种难对付的致命性癌症。在大约10年前，患者在开始接受治疗后仅能生存7个月。自那以后，诸如vemurafenib等，特异性地靶向对于黑色素瘤增殖和生存至关重要的信号蛋白的治疗，延长了一些患者的寿命。但也只有一半的患者对这些靶向治疗有反应，而在6-9个月内这些患者体内的癌症也会开始抵抗靶向性治疗。

为了绕过这样的耐药问题，研究人员开发了一种策略，实质上是迫使那些不进行细胞分裂、因而对化疗不敏感的黑色素瘤细胞亚型，对一种厉害的靶向性药物变得敏感。

为了开发他们的治疗，科学家们首先对各种分子进行了筛查，以找到一种促进MITF表达的分子。高水平的MITF可以迫使黑色素瘤细胞增殖及表达一种称作为络氨酸酶的蛋白，后者促进了色素生成。科学家们发现当前用于治疗自身免疫性疾病而其他一些癌症的药物：甲氨蝶呤（methotrexate）恰好具有这种效应。这一西班牙研究小组随后合成了一种叫做TMECG的新型分子，只有当络氨酸酶对TMECG进行化学修饰时，TMECG才会是致命的。在受到络氨酸酶激活后，TMECG破坏了细胞分裂的蛋白质机器，由此毒害快速增殖的细胞。

穆尔西亚大学研究小组的负责人José Neptuno Rodriguez-López说：“这种治疗的巧妙之处在于，TMECG只能在色素细胞中特异活化，而不能其他细胞中活化。因此，首先甲氨蝶呤使得黑色素瘤细胞对于TMECG敏感。然后，这一分子被络氨酸酶加工并活化，形成一种活性化合物杀死快速分裂的细胞。更好之处在于，甲氨蝶呤随后会对黑色素瘤进行二次打击，通过一种非常特异的机制促使它们自杀。

研究人员发现，这种组合治疗能够有效地破坏培养物中，甚至是来自vemurafenib耐药患者肿瘤和抵抗其他靶向性治疗的黑色素瘤细胞。在一个小鼠模型中它还显著地抑制了肿瘤，而在另一个小鼠模型中它减少了瘤转移。

在小鼠体内，组合治疗似乎没有损伤其他的色素细胞，例如皮肤的健康细胞，或是虹膜或视网膜的细胞，有可能是因为这些细胞不发生快速的增殖。研究人员现正优化他们的新药，以提高它的药理作用，并找到合适的方法将它送至身体正确的位置。

牛津大学Ludwig癌症研究所成员Colin Goding教授说：“想想你真正想从癌症治疗中得到什么。你想要一种治疗能够解决癌细胞异质性，消除癌细胞向侵袭性转变的趋势，对抵抗其他治疗的细胞起作用，只靶向癌细胞而不影响其他的细胞。我认为我们已经给所有这些都打上了勾。”

加州大学洛杉矶分校医学教授Antoni Ribas 博士说：“通过采用一种旧的化疗药物诱导黑素瘤细胞分化，Saez-Ayala和同事们利用了黑色素瘤分化才会高水平表达的蛋白，将他们设计的一种分子转变为增殖黑色素瘤的致死物。基于他们的临床前数据，我相信这种两步方法有望用于治疗黑色素瘤。”

不过，Goding指出，癌细胞非常容易突变，一些黑色素瘤细胞将不可避免地对这种新治疗产生耐药。因此他期望，除了证实这种策略对患者起作用，未来的研究要必须证实它能够联合其他的癌症治疗来克服这种耐药。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Directed Phenotype Switching as an Effective Antimelanoma Strategy

Therapeutic resistance in melanoma and other cancers arises via irreversible genetic, and dynamic phenotypic, heterogeneity. Here, we use directed phenotype switching in melanoma to sensitize melanoma cells to lineage-specific therapy. We show that methotrexate (MTX) induces microphthalmia-associated transcription factor (MITF) expression to inhibit invasiveness and promote differentiation-associated expression of the melanocyte-specific Tyrosinase gene. Consequently, MTX sensitizes melanomas to a tyrosinase-processed antifolate prodrug 3-O-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-()-epicatechin (TMECG), that inhibits the essential enzyme DHFR with high affinity. The combination of MTX and TMECG leads to depletion of thymidine pools, double-strand DNA breaks, and highly efficient E2F1-mediated apoptosis in culture and in vivo. Importantly, this drug combination delivers an effective and tissue-restricted antimelanoma therapy in vitro and in vivo irrespective of BRAF, MEK, or p53 status.