Cell新文章：机体衰老的“时钟”

　　

生物通报道  人体有一个内部生物钟，密切对应着24小时光暗循环周期，人类的作息模式很大程度上就是由生物钟支配。这一生物钟还可以控制机体的其他功能，例如代谢和体温调节。

动物研究发现，当昼夜节律紊乱之时，就会出现诸如肥胖等健康问题和糖尿病等代谢疾病。针对夜班人员展开的研究，也揭示他们的糖尿病易感性增高。

来自麻省理工学院的一项新研究发现，从前证实对抗衰老疾病的一个基因——SIRT1在控制这些昼夜节律中起重要的作用。相关研究论文发表在6月20日的《细胞》（Cell）杂志上。

研究人员发现，在正常小鼠中昼夜节律功能随着衰老而减退，提高大脑中SIRT1的水平可以阻止这种衰退。相反，丧失SIRT1功能则可损害年轻小鼠的昼夜节律控制，由此模拟出正常衰老过程中发生的事情。

论文的资深作者、麻省理工学院生物学教授Leonard Guarente说，由于正常小鼠中也发现SIRT1蛋白随着衰老而减少，这些研究结果表明，用药物提高人体SIRT1的活性具有广泛的健康利益。

“如果我们能够随着年龄的增大，尽可能地维持SIRT1的活性，那么我们就有可能延缓大脑中这一重要生物钟的老化，并由此获得健康利益，”Guarente说。

按照规定的时间行事

在人类和动物中，昼夜节律遵循着一个大致为24小时周期的模式，受到位于下丘脑的大脑昼夜节律控制中心——视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的操控。

Guarente说：“生理上发生的几乎所有的一切，真的都是遵循昼夜节律周期进行。现在的一个新观点认为，昼夜节律周期对于维持健康极为重要，如果它被打破，在健康方面以及或许在衰老过程中就要品尝苦果。

去年，Guarente发现健康的昼夜节律周期与小鼠寿命延长有关。而一直以来的研究证实，SIRT1可以延长许多动物的寿命，这使得他不禁想知道SIRT1有可能在这一现象中发挥了什么样的作用。在15年前，Guarente第一次揭示了SIRT1与衰老的联系。SIRT1是细胞应激反应的一个重要调控因子，协调多种激素网络、蛋白和基因，帮助维持细胞活力和健康。

为了探讨SIRT1在昼夜节律控制中的作用，Guarente和同事们构建出了大脑中SIRT1表达水平不同的转基因小鼠。一组小鼠具有正常的SIRT1水平，另一组不表达SIRT1，还有两种表达过量的SIRT1（分别是正常的2倍和10倍）。

缺乏SIRT1的小鼠(23.9小时)相比正常小鼠（23.6小时）昼夜节律周期略有延长，而SIRT1水平提高10倍的小鼠昼夜节律周期缩短（23.1小时）。

在SIRT1水平正常的小鼠体内，研究人员证实了从前的研究发现，当12小时光/暗周期遭到破坏时，相比于年老的小鼠，年轻小鼠更容易重新调整他们的昼夜节律周期。然而，他们第一次证实，SIRT1过量的小鼠随着年龄增大昼夜节律控制不会一样地衰退。

研究人员发现，SIRT1是通过调控BMAL和CLOCK基因来执行这种控制的，后者是这一重要生物钟的两个重要的护卫者。

增强昼夜节律功能

Guarente说，越来越多的证据表明，能够对大小不同程度的光/暗周期破坏做出反应，对于维持健康的代谢功能至关重要。

Guarente 说：“实际上，由于光周期不断地在改变，我们每天都在经验微小的时差反应。大量的小鼠研究表明，尽管年轻小鼠做得极好，年老的小鼠却存在问题。在人类可能也是这种情况。”

如果是这样的话，通过将SIRT1激活子传递至大脑中，或是开发出药物增强昼夜节律控制系统的另一部分，来增强昼夜节律功能有可能可以治疗或预防衰老疾病。

“我认为，我们应该着眼于大脑生物钟机器的各个方面，任何可以随着衰老维持这一机器的干预措施应当都是有益的。SIRT1是一个进入点，因为我们已经在小鼠中证实，遗传维持SIRT1可帮助维持生物钟功能。

现在，人们正在针对糖尿病、炎症和其他的疾病进行一些SIRT1激活子测试，但目前这些SIRT1激活子还不能通过血脑屏障，可能无法到达SCN。但Guarente认为设计一些能够进入大脑的SIRT1激活子，是有可能实现的。

Guarente实验室的研究人员现正在调查健康、昼夜节律功能与饮食的关系。他们怀疑，高脂饮食可能导致了生物钟紊乱，而促进SIRT1激活则能消除这一效应。

（生物通：何嫱）

SIRT1 Mediates Central Circadian Control in the SCN by a Mechanism that Decays with Aging
 
SIRT1 is a NAD+-dependent protein deacetylase that governs many physiological pathways, including circadian rhythm in peripheral tissues. Here, we show that SIRT1 in the brain governs central circadian control by activating the transcription of the two major circadian regulators, BMAL1 and CLOCK. This activation comprises an amplifying circadian loop involving SIRT1, PGC-1α, and Nampt. In aged wild-type mice, SIRT1 levels in the suprachiasmatic nucleus are decreased, as are those of BMAL1 and PER2, giving rise to a longer intrinsic period, a more disrupted activity pattern, and an inability to adapt to changes in the light entrainment schedule. Young mice lacking brain SIRT1 phenocopy these aging-dependent circadian changes, whereas mice that overexpress SIRT1 in the brain are protected from the effects of aging. Our findings indicate that SIRT1 activates the central pacemaker to maintain robust circadian control in young animals, and a decay in this activity may play an important role in aging.