Cell填补神经元成熟机制空白

　　

生物通报道：Scripps研究所（TSRI）的神经学家们，发现了建立神经元连接的一个新信号通路，填补了神经元成熟机制中的重要空白，文章于六月二十日发表在Cell杂志上。这项研究能够帮助人们更好的理解，一些与大脑发育有关的疾病。

在哺乳动物的大脑发育过程中，建立神经元连接是一个基本步骤。现在，科学家们发现了控制这一步骤的关键信号通路，并将其命名为“线粒体捕获”（mitochondrial capture）机制。“人们已经在一些孤独症患者体内，发现了涉及这一通路的突变，”领导这项研究的Franck Polleux教授说。

Polleux教授致力于研究神经发育中的信号通路，他对新皮层（neocortex）特别感兴趣。这一结构在哺乳动物的大脑中主要负责高级认知功能。在神经干细胞不对称分裂之后，新皮层神经元会移动到大脑的正确位置。随后，这些细胞的两端分别长出树突和轴突。Polleux教授及其同事发现，在这些未成熟的皮层神经元中，激酶LKB1给轴突生长提供了关键信号，这项发表于2007年的研究受到了广泛的引用。

现在，研究团队在这项新研究中发现，LKB1在新皮层神经元的发育后期也至关重要，控制着神经元连接的建立（轴突末端分支与其它神经元的树突相连）。

“我们进行了小鼠实验，在已经开始生长轴突的未成熟皮层神经元中，敲除了LKB1基因，结果导致轴突末端分支大大减少，”文章的第一作者Julien Courchet说。“这一现象也得到了体外实验的验证，即过表达LKB1基因时，轴突分支显著增加。”进一步的研究显示，LKB1通过激活另一种激酶NUAK1，来驱动轴突分支。

轴突中的微管是负责运输的微小轨道，这些微管会随着轴突的分支发生改变和延伸。研究人员发现，在缺乏LKB1或NUAK1的未成熟轴突中，延轴突的线粒体运输特别活跃。相反，当LKB1和NUAK1过表达时，线粒体几乎固定不动。而且LKB1-NUAK1信号对线粒体的捕获并不是随机的，这一机制在神经元形成突触连接时起作用。

“当我们在皮层神经元中去除LKB1或NUAK1时，线粒体就不会出现上述停滞，”文章的共同第一作者Tommy Lewis说。“我们认为，LKB1-NAUK1信号通路，负责指定这些线粒体停止的位置。”Polleux说。

研究人员指出，许多与发育有关的大脑疾病，都存在着神经元连接的异常，例如癫痫、孤独症和精神分裂症等。近期就有研究在一些孤独症儿童中，发现了与NUAK1有关的基因突变。“我们的研究首次明确，在皮层神经元建立连接的过程中，NUAK1具有至关重要的作用。” Polleux说。他还强调，在阿尔茨海默症和帕金森症等神经退行性疾病中，轴突的线粒体运输也受到了影响。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Terminal Axon Branching Is Regulated by the LKB1-NUAK1 Kinase Pathway via Presynaptic Mitochondrial Capture

The molecular mechanisms underlying the axon arborization of mammalian neurons are poorly understood but are critical for the establishment of functional neural circuits. We identified a pathway defined by two kinases, LKB1 and NUAK1, required for cortical axon branching in vivo. Conditional deletion of LKB1 after axon specification or knockdown of NUAK1 drastically reduced axon branching in vivo, whereas their overexpression was sufficient to increase axon branching. The LKB1-NUAK1 pathway controls mitochondria immobilization in axons. Using manipulation of Syntaphilin, a protein necessary and sufficient to arrest mitochondrial transport specifically in the axon, we demonstrate that the LKB1-NUAK1 kinase pathway regulates axon branching by promoting mitochondria immobilization. Finally, we show that LKB1 and NUAK1 are necessary and sufficient to immobilize mitochondria specifically at nascent presynaptic sites. Our results unravel a link between presynaptic mitochondrial capture and axon branching.