南开大学副教授解析头颈癌关键通路

　　

生物通报道：俄亥俄州立大学综合癌症中心的一项新研究，在癌症干细胞中阐明了一个重要的生化通路，这一通路是头颈癌发展所必需的。这篇文章发表在Oncogene杂志上，第一作者是南开大学环境科学与工程学院的副教授谢秀杰，她作为博士后在俄亥俄州立大学进修时完成了这一项目。

在正常情况下，Nanog蛋白活跃于胚胎干细胞中，而这项研究显示，Nanog也能通过促进癌症干细胞的生长，来推动头颈癌的发展。在这一发现的基础上，人们有望设计出新的抗癌药物，改善对头颈癌的治疗。

“我们的这项研究，阐明了头颈癌发展中的必要信号通路，这一通路中有三个关键点可以被人为干涉，”领导这项研究的Quintin Pan副教授说。“设计药物来靶标这些关键点，可以大大改善头颈癌的治疗。”

Nanog蛋白能够帮助健康的胚胎干细胞，维持它们的多能状态。不过，近来有证据表明，Nanog也能通过刺激癌症干细胞的增殖，来促进肿瘤生长。

研究人员在癌症干细胞中发现，被称为PKCepsilon的蛋白激酶会给Nanog分子添加磷酸基团。而这种磷酸化能够稳定Nanog分子，并使之活化。Nanog的磷酸化触发了一系列连锁反应：两个Nanog分子通过辅助因子p300结合到一起，随后上述复合物结合到Bmi1基因的启动子区域，提高了这一基因的表达，并由此刺激癌症干细胞增殖。

“我们的研究显示，对于头颈癌的发展来说，PKCepsilon/Nanog/Bmi1信号通路是不可或缺的，”Pan说。“如果我们能够在此基础上，开发抑制剂来阻断该通路中的关键点，就有望获得新的抗癌药物。这对于头颈癌的治疗很有价值。”

 

谢秀杰副教授简介

研究领域：分子生态毒理；生物化学与分子生物学；环境与健康

教育背景：

1993.9-1997.7内蒙古大学，生命科学学院 生物学专业（学士）；

1997.9-2000.7内蒙古大学，生命科学学院 微生物学专业（硕士）；

2003.9-2006.7北京师范大学 生命科学学院 生物化学与分子生物学专业（博士）；

2006.10-今 南开大学环境科学与工程学院 （讲师、2009 -副教授）

2010.10-2012.6 Ohio State University, Medical center, Comprehensive Cancer Center, US, Postdoc.

科研经历：

在十几年的科研过程中，从事过多学科的研究，包括：微生物学；生物化学分子生物学；细胞生物学；癌症研究；环境生态毒理学；环境与健康等多项交叉领域的研究。发表文章30余篇。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Phosphorylation of Nanog is essential to regulate Bmi1 and promote tumorigenesis

Emerging evidence indicates that Nanog is intimately involved in tumorigenesis, in part, through regulation of the cancer-initiating cell (CIC) population. However, the regulation and role of Nanog in tumorigenesis are still poorly understood. In this study, human Nanog was identified to be phosphorylated by human protein kinase Cε at multiple residues, including T200 and T280. Our work indicated that phosphorylation at T200 and T280 modulates Nanog function through several regulatory mechanisms. Results with phosphorylation-insensitive and phosphorylation-mimetic mutant Nanog revealed that phosphorylation at T200 and T280 enhance Nanog protein stability. Moreover, phosphorylation-insensitive T200A and T280A mutant Nanog had a dominant-negative function to inhibit endogenous Nanog transcriptional activity. Inactivation of Nanog was due to impaired homodimerization, DNA binding, promoter occupancy and p300, a transcriptional co-activator, recruitment resulting in a defect in target gene-promoter activation. Ectopic expression of phosphorylation-insensitive T200A or T280A mutant Nanog reduced cell proliferation, colony formation, invasion, migration and the CIC population in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cells. The in vivo cancer-initiating ability was severely compromised in HNSCC cells expressing phosphorylation-insensitive T200A or T280A mutant Nanog; 87.5% (14/16), 12.5% (1/8), and 0% (0/8) for control, T200A, and T280A, respectively. Nanog occupied the Bmi1 promoter to directly transactivate and regulate Bmi1. Genetic ablation and rescue experiments demonstrated that Bmi1 is a critical downstream signaling node for the pleiotropic, pro-oncogenic effects of Nanog. Taken together, our study revealed, for the first time, that post-translational phosphorylation of Nanog is essential to regulate Bmi1 and promote tumorigenesis.