曹雪涛院士PNAS连发免疫学新成果

　　

生物通报道  来自第二军医大学的研究人员在新研究中证实，锌指蛋白ZBTB20通过抑制IκBα基因转录，促进了Toll样受体（Toll-like receptor ,TLR)触发的先天免疫反应。这一研究发现发表在6月17日的《美国科学院院刊》（PNAS）上。

文章的通讯作者是现任职第二军医大学和浙江大学医学院的曹雪涛（Xuetao Cao）院士，曹雪涛院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文上百篇。

TLRs作为一种重要的模式识别受体，能够识别病源微生物的结构组分和代谢产物，构成机体免疫第一道防线。TLRs信号转导对天然免疫及获得性免疫均具有重要的调节作用，揭示TLR信号转导机制对于阐明机体免疫反应产生的机理、寻找免疫调节治疗的新途径具有重要意义。一直以来科学家们对TLR触发天然免疫应答反应的分子机制了解得并不是很清楚。

BTB/POZ-ZF(broad complex,tramtrack,and bric a brac;poxvirus and zinc finger-zinc finger)结构域家族是一类转录因子,其N末端含共同的保守结构域(BTB/POZ)，能介导蛋白质间自联作用，C端则含各种不同的锌指结构域(以C2H2锌指为多)，能介导与DNA的相互作用。包括BCL-6(B cell lymphoma 6)、PLZF(promyelocytic leukemia zinc finger)等在内的该家族成员参与多种细胞功能,如转录调节、细胞增殖、凋亡等,在DNA损伤反应、肿瘤形成及发育过程中起重要作用。然而，目前，只有少数几个BTB/POZ蛋白被证实在先天免疫反应中发挥功能。

ZBTB20（Zinc finger and BTB domain-containing 20）是BTB/POZ家族的一员，以往的研究证实它在神经发生中起作用，并能抑制肝脏中的α-fetoprotein基因转录。然而，目前对于ZBTB20的免疫功能仍然不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员证实骨髓细胞特异性ZBTB20基因敲除小鼠，能够抵抗内毒素性休克和大肠杆菌引起的败血症。由于ZBTB20缺失引起IκBα丰度增高，NF-κB活性受损，导致了巨噬细胞中TLR触发生成的促炎细胞因子和I型IFN减少。此外，通过ChIP和新一代高通量DNA测序检测，研究人员证实在TLR激活后，ZBTB20特异性地结合到了IκBα基因启动子上（+1~+60的区域）。ZBTB20能够抑制IκBα基因转录，控制IκBα蛋白质表达，从而促进NF-κB激活。

这些研究结果表明，转录抑制因子ZBTB20选择性抑制IκBα基因转录，是促进TLR信号充分激活以及TLR触发的先天免疫反应的必要条件。

不久前，曹雪涛课题组还在PNAS期刊上发表了另一项重要的研究发现，证实了Rhbdd3蛋白是TLR3触发的自然杀伤（NK）细胞活化的一种重要的负向调控因子，并揭示了其分子作用机制。这一发现不但有助于深入了解NK细胞如何受到严格调节以维持生理条件下的免疫稳态，而且为NK细胞过度活化引发的相关疾病的控制提供了潜在的药物靶点（延伸阅读：曹雪涛院士PNAS发表免疫学新成果 ）。

曹雪涛院士不仅是我国杰出的免疫学家，还是医学研究改革的先行者。近期，《柳叶刀》（The Lancet）杂志也以“Xuetao Cao: reforming medical research in China”为题，对他进行了专访报道（延伸阅读：《柳叶刀》专访曹雪涛院士：在中国进行医学研究改革 ）。

（生物通:何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Zinc finger protein ZBTB20 promotes toll-like receptor-triggered innate immune responses by repressing IκBα gene transcription

Toll-like receptor (TLR) signaling is critical in innate response against invading pathogens. However, the molecular mechanisms for full activation of TLR-triggered innate immunity need to be fully elucidated. The broad complex tramtrack bric-a-brac/poxvirus and zinc finger (BTB/POZ) family is a class of transcription factors involved in many biological processes. However, few BTB/POZ proteins were reported to function in innate immune response. Zinc finger and BTB domain-containing 20 (ZBTB20), a member of BTB/POZ family, functions in neurogenesis and represses α-fetoprotein gene transcription in liver. However, the immunological functions of ZBTB20 remain unknown. Here, we found that myeloid cell-specific ZBTB20 KO mice were resistant to endotoxin shock and Escherichia coli-caused sepsis……

作者简介：

曹雪涛

男，1964年出生，教授，博士生导师，05年当选中国工程院院士。现任浙江大学医学院免疫学研究所所长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任。目前是中国免疫学会理事长，“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划医药生物技术领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cell Mol Immunol杂志副主编、Cancer Immunol Immunother(IF4.3)、 Hematologia (IF5.0) 、Cancer Science (IF3.9)、Gene Therapy (IF4.8)、Eur J Immunol (IF4.8)、J Biol Chem （IF5.8）等杂志编委。

曹雪涛教授对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化，论文发表于Nature Immunology；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能；从人DC cDNA文库中自主发现多条全长新基因并研究了其中20余条的功能，发现的10余种新分子获得HUGO命名；提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文136篇（影响因子>5分41篇），此外，与国内外学者合作在Nature Medicine等发表SCI收录论文10篇，论文被SCI他引1300余次。编写和共同主编专著3部，参编10部。第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技一等奖1项(2006) 、上海市自然科学一等奖1项(2006) 、上海市科技进步一等奖1项（2001）、军队科技进步一等奖1项（1998）、国家II类新药证书2个、获得授权的国家发明专利10项。指导的6名博士生获得全国百篇优秀博士论文。

研究方向：1）肿瘤免疫治疗，2）分子免疫学