Cancer Discovery：乳腺癌中的新通路

　　

生物通报道：科学家们发现了与乳腺癌风险有关的新分子通路，这条涉及ZNF365基因的通路会影响基因组的稳定性。这篇发表在Cancer Discovery杂志上的文章指出，如果该通路发生异常，就意味着乳腺癌患者预后不良。

“DNA异常的累积会导致基因组不稳定，例如拷贝数变异、DNA断裂和DNA突变，”文章资深作者，Weill Cornell医学院的助力教授Ji-Hye Paik说。“这些遗传学异常会增加肿瘤发生的风险，因此对于癌症的治疗和预后来说，理解基因组不稳定性的分子基础非常重要。”

端粒是染色体末端的保护性片段，端粒过短会启动由肿瘤抑制基因p53介导的细胞衰老或凋亡，这一机制对于抑制癌症发展非常重要。端粒功能发生异常，会导致染色体畸变，进而引起癌症。

研究人员构建了端粒有缺陷的细胞，对这些容易癌变的细胞进行研究。他们发现，p53通过激活ZNF365，来维持基因组的稳定性。研究显示，ZNF365缺陷型细胞的DNA复制不完全，染色体无法平均分配，从而导致细胞分裂发生异常。文章总结道，ZNF365缺乏会导致染色体数异常（非整倍体），而这种现象与包括癌症在内的多种疾病有关。

“我们的研究首次揭示了p53–ZNF365–端粒通路的分子机制，这一通路发生异常会增加癌症的患病风险，”Paik说。“进一步解析这一通路，有望为癌症治疗提供新的途径。”

研究人员采用TCGA（Cancer Genome Atlas）的数据，在49例三隐性乳腺癌TNBC，和300例非三隐性乳腺癌中，比较了ZNF365的表达情况。他们发现，三隐性乳腺癌中ZNF365表达量最低，而在非三隐性乳腺癌中ZNF365表达量较高。

此外，研究人员还对TCGA中的2978名患者数据进行了分析，发现ZNF365高表达的患者，生存优势要高26%。随后，研究人员利用组织芯片，检测了18例正常乳腺组织、141例三隐性乳腺癌和145例非三隐性乳腺癌的样本。研究显示，ZNF365存在于正常的乳腺组织和非三隐性乳腺癌样本，但在三隐性乳腺癌样本中ZNF365的表达显著下降。

研究人员指出，这项研究是首次展现了，ZNF365在不同类型乳腺癌中得表达。ZNF365的表达与患者的预后情况有关，可以在这一指标的基础上，对对患者进行个性化的治疗。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

ZNF365 Promotes Stability of Fragile Sites and Telomeres

Critically short telomeres activate cellular senescence or apoptosis, as mediated by the tumor suppressor p53, but in the absence of this checkpoint response, telomere dysfunction engenders chromosomal aberrations and cancer. Here, analysis of p53-regulated genes activated in the setting of telomere dysfunction identified Zfp365 (ZNF365 in humans) as a direct p53 target that promotes genome stability. Germline polymorphisms in the ZNF365 locus are associated with increased cancer risk, including those associated with telomere dysfunction. On the mechanistic level, ZNF365 suppresses expression of a subset of common fragile sites, including telomeres. In the absence of ZNF365, defective telomeres engage in aberrant recombination of telomere ends, leading to increased telomere sister chromatid exchange and formation of anaphase DNA bridges, including ultra-fine DNA bridges, and ultimately increased cytokinesis failure and aneuploidy. Thus, the p53–ZNF365 axis contributes to genomic stability in the setting of telomere dysfunction.