两篇Nature剖析重要的疾病蛋白

【字体: 时间:2013年06月19日 来源:生物通

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  爱丁堡大学的Adrian Bird教授与哈佛医学院的Michael Greenberg教授合作,阐明了MECP2基因突变引发Rett综合症的关键步骤,这两篇文章于六月十七日分别发表在Nature和Nature Neuroscience杂志上。

  

生物通报道:找到某种疾病的致病突变,往往只是理解疾病的第一步。而Rett综合症的情况更加复杂,因为该疾病中的突变基因控制着一系列其他基因。Rett综合症属于孤独症谱系障碍,是主要影响女孩的单基因神经性疾病。

爱丁堡大学的Adrian Bird教授与哈佛医学院的Michael Greenberg教授合作,阐明了MECP2基因突变引发Rett综合症的关键步骤,这两篇文章于六月十七日分别发表在NatureNature Neuroscience杂志上。

1992年,Bird教授首先发现了MeCP2蛋白。2007年他又通过Rett综合症小鼠模型展示,即使在疾病晚期,受损的大脑细胞也能恢复功能,说明Rett综合症是可以治愈的。不过,此前人们还不了解Rett蛋白的功能。

为此,Bird实验室开始检测Rett综合症患者体内的突变,希望鉴定MeCP2蛋白中的关键区域。他们在错义突变的基础上,明确了两个关键区域。一是甲基结合域MBD,即MeCP2与甲基化DNA结合的位点,MeCP2通过这一结合调控下游基因的表达。二是MeCP2NCoR/SMRT结合的区域,该区域被研究人员称为NIDNCoR/SMRT Interaction Domain),NCoR/SMRT是负责关闭基因的多蛋白复合体。

“我们对6503名健康人的基因组进行研究,发现与Rett综合症刚好相反,健康人的MBDNID中不存在任何形式的突变。这一结果进一步证明了MBDNID的重要性。” Nature Neuroscience文章的第一作者Matthew Lyst说。

NID中最频繁的Rett突变发生在306号氨基酸。研究人员将这一突变引入小鼠模型,发现该突变影响了MeCP2NCoR/SMRT蛋白的相互作用,使小鼠表现出类似Rett的症状。

“此前人们只知道MeCP2结合在基因组的甲基化位点。现在我们发现,MeCP2的功能依赖于将NCoR/SMRT带到DNA上的能力。”Bird教授总结道。

Nature文章针对的是与306非常接近的308号氨基酸。研究人员指出,感知输入会使308位点添加磷酸基团,改变MeCP2蛋白与NCoR/SMRT的相互作用,从而影响下游的蛋白表达。Greenberg实验室构建了308位点发生突变的小鼠,使其无法在该处添加磷酸基团,他们发现原本受MeCP2控制的基因发生了调节异常。

“突变小鼠的大脑重量减少,运动系统异常,容易发生癫痫,这些都与Rett综合症的症状相符。研究显示,308位点的修饰,对于MeCP2的正常功能很关键,这一位点的异常可能引起Rett综合症,”Nature文章的第一作者Daniel Ebert说。

研究人员指出,MeCP2是否添加磷酸基团依赖于神经元的活性。在童年时期,感知输入会使MeCP2上的多个位点发生修饰,包括308位点。而这些修饰对大脑的正常发育非常重要。

“要开发有效的治疗药物,我们就得先理解MeCP2的功能,以及MeCP2突变的致病机制。而这两篇文章表明,在Rett综合症的背后,存在着MeCP2-NCoR相互作用的异常,这是一个重要的进步,”Greenberg教授说。

 

(生物通编辑:叶予)

生物通推荐原文摘要:

Rett syndrome mutations abolish the interaction of MeCP2 with the NCoR/SMRT co-repressor. Nature Neuroscience

Activity-dependent phosphorylation of MECP2 threonine 308 regulates interaction with NcoR. Nature

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