Cell揭秘细胞分化能力的调节机制

　　

生物通报道：科学家们在果蝇中发现了，调节神经干细胞分化能力的重要机制。这项发表在Cell杂志上的研究显示，关键基因移动到细胞核边缘，会使神经干细胞丧失部分分化能力。

在发育的不同阶段，干细胞或前体细胞会依次形成相应类型的细胞。不过，这些细胞会随着时间的推移，丧失掉部分分化能力，无法再形成特定类型的细胞。迄今为止，人们还不了解调节细胞分化能力的机制。理解这一机制可以帮助人们恢复干细胞的分化能力，推动干细胞的临床应用。

为此，Oregon大学的Chris Doe和Minoree Kohwi在果蝇胚胎中，对被称为NB7-1 神经母细胞的神经前体细胞进行了研究。神经母细胞在分裂过程中，会依据转录因子的表达情况，形成不同类型的神经元。此前的研究显示，NB7-1在前五次分裂中，能够形成两类特殊的运动神经元（U1和U2）。在此之后，这种神经母细胞就只能形成中间神经元，中间神经元负责联系其他神经元。

研究人员指出，在神经母细胞的分裂初期，Hunchback（Hb）转录因子表达，启动了hb基因，从而促使U1和U2神经元形成。Hb转录因子在两次分裂后就不再表达，神经母细胞形成U3–U5运动神经元。不过，此时在有丝分裂后的神经元中，hb仍能被激活，生成更多的U1/U2神经元。然而，第五次分裂之后，hb就会永久性失活，NB7-1也就无法再生成上述早期运动神经元。

Kohwi通过DNA荧光原位杂交（DNA FISH）技术，给hb连上荧光探针，在前体细胞的细胞核中定位这一基因。研究显示，hb被激活时位于细胞核的中央，当头两次细胞分裂结束后，失去活性的hb仍旧处于细胞核中央。不过在五次分裂后，hb就移动到了核纤层。核纤层是细胞核内部边缘的纤维网络，抑制性的蛋白往往在那里抑制基因活性。

随后，科学家们研究了生产较少核纤层蛋白的突变果蝇，并通过RNAi降低了野生型果蝇中的核纤层蛋白水平，核纤层蛋白是核纤层的主要成分。他们发现，在以上两种果蝇中，重新定位到核边缘的hb基因显著减少。在这种情况下，神经母细胞能够更长时间的形成相应运动神经元。

研究还显示，在神经母细胞分裂早期，NB7-1中富含核内蛋白Dan，但当hb移动到核纤层时，这一蛋白就会消失。研究团队延长了Dan的表达时间，发现hb的重定位被推迟，NB7-1的相应分化能力也得以延续。“Dan是首个明确参与了分化能力维持的蛋白，”Doe说。

“这一成果填补了许多空白，帮助我们进一步理解了调节细胞分化能力的机制，”加州大学的Mike Cleary评论道。“最令人兴奋的是，研究表明细胞分化水平，建立在染色质特定区域的定位之上。”

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要

Developmentally regulated subnuclear genome reorganization restricts neural progenitor competence in Drosophila

Stem and/or progenitor cells often generate distinct cell types in a stereotyped birth order and over time lose competence to specify earlier-born fates by unknown mechanisms. In Drosophila, the Hunchback transcription factor acts in neural progenitors (neuroblasts) to specify early-born neurons, in part by indirectly inducing the neuronal transcription of its target genes, including the hunchback gene. We used in vivo immuno-DNA FISH and found that the hunchback gene moves to the neuroblast nuclear periphery, a repressive subnuclear compartment, precisely when competence to specify early-born fate is lost and several hours and cell divisions after termination of its transcription. hunchback movement to the lamina correlated with downregulation of the neuroblast nuclear protein, Distal antenna (Dan). Either prolonging Dan expression or disrupting lamina interfered with hunchback repositioning and extended neuroblast competence. We propose that neuroblasts undergo a developmentally regulated subnuclear genome reorganization to permanently silence Hunchback target genes that results in loss of progenitor competence.