Cancer cell：癌症复发的分子根源

　　

生物通报道  根据美国癌症协会的统计，今年在美国将有近4万的妇女死于乳腺癌。其中的大多数并非死于原发性肿瘤，而是死于治疗后的肿瘤复发。

一直以来人们对于导致乳腺癌复发的确切原因认识不足，但现在他们找到了其中的一块拼图：宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员，确定了参与乳腺癌复发的一个重要分子。这一研究发现为我们提供了潜在的治疗新策略。

这项研究在Abramson家族癌症研究所癌症遗传学主任及癌症生物学教授Lewis A. Chodosh博士的实验室完成，结果表明肿瘤抑制蛋白Par-4 与乳腺癌复发有关。相关论文发表在本周的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。

Par-4在复发性肿瘤中下调，在一个复发性乳腺癌小鼠模型中研究人员证实，抑制Par-4基因表达可以加速肿瘤复发。与之相反，过表达Par-4则可以延迟肿瘤复发。

来自人类乳腺癌患者的数据证实了这些研究结果。作者们分析了来自I-SPY 1实验的患者肿瘤，这项I-SPY 1临床试验旨在检测肿瘤的基因表达模式以及对于新辅助化疗的反应。他们发现，相比于治疗前的原发肿瘤，Par-4在“残留病灶”中表达较低。原发性肿瘤中Par-4水平低的患者往往对治疗反应不良，更有可能疾病复发。

Chodosh实验室的高级博士后研究员James V. Alvarez及其同事们，利用一种复发性乳腺癌小鼠模型解析了Par-4的作用。在这一模型中，研究人员开启了小鼠的HER2/neu癌基因（这一癌基因在大约20%的人类乳腺癌中开启），诱导形成了一个原发性乳腺肿瘤。随后，研究人员将肿瘤中的HER2/neu关闭，使其基本消失，由此模拟抗HER2/neu药物赫赛汀（Herceptin）治疗原发性人类乳腺癌的过程。在许多的人类患者体内，在肿瘤消退后的几个星期或几个月内的某一时间点，肿瘤往往会复发，出现在乳腺或是例如肺等继发部位。

通过研究这些成对的原发和复发性肿瘤，Alvarez、Chodosh和他们的同事发现，相对于原发性肿瘤，复发性肿瘤中的Par-4表达减少。当他们检测来自人类乳腺样本的基因表达数据时，发现Par-4低表达与复发风险增高，以及对于新辅助化疗反应不良有关。

基于这些研究发现，该研究推测Par-4下调的细胞有可能更加善于在针对原发性肿瘤的化疗中存活。当他们将表达正常水平Par-4的细胞与基因下调的细胞进行比较时，发现Par-4低水平的细胞在治疗后继续存留。因此，这些细胞在未来导致了肿瘤复发。

随后，研究人员探究了Par-4阻止乳腺癌复发的机制。在小鼠模型中，他们发现当HER2/neu关闭时，原发性肿瘤缩小，Par-4表达增高。这转而导致了细胞死亡。Par-4下调的细胞能够躲避这一多核化（multinucleation）过程，使得它们能够在治疗中生存，并最终导致肿瘤复发。

Alvarez说：“Par-4下调是乳腺癌复发的充分必要步骤。Par-4下调使得肿瘤细胞在癌基因抑制或化疗引起肿瘤消退时得以存活。”

研究结果表明，采用治疗策略提高肿瘤中的Par-4表达有可能获得一些治疗利益。事实上，在复发性肿瘤细胞中恢复Par-4，可导致它们快速的死亡。不过对Par-4“下药”并不容易。

Par-4是一种肿瘤抑制蛋白，通过与其他蛋白的相互作用来发挥功能。它不同于传统“药物可及”的分子，既不是一种酶也不是一种信号受体。然而，如果研究人员能够发现可控制Par-4的生物化学信号通路，或是可以直接调控Par-4活性的分子，他们或许有可能提高原发性肿瘤新辅助化疗的效力，更有效地治疗复发性乳腺癌。研究小组现正致力确定调控Par-4水平的信号通路。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Par-4 Downregulation Promotes Breast Cancer Recurrence by Preventing Multinucleation following Targeted Therapy

Most deaths from breast cancer result from tumor recurrence, but mechanisms underlying tumor relapse are largely unknown. We now report that Par-4 is downregulated during tumor recurrence and that Par-4 downregulation is necessary and sufficient to promote recurrence. Tumor cells with low Par-4 expression survive therapy by evading a program of Par-4-dependent multinucleation and apoptosis that is otherwise engaged following treatment. Low Par-4 expression is associated with poor response to neoadjuvant chemotherapy and an increased risk of relapse in patients with breast cancer, and Par-4 is downregulated in residual tumor cells that survive neoadjuvant chemotherapy. Our findings identify Par-4-induced multinucleation as a mechanism of cell death in oncogene-addicted cells and establish Par-4 as a negative regulator of breast cancer recurrence.