Science医学：利用癌症的缺陷防御机制

　　

生物通报道  来自德国的研究人员发现了一种利用癌细胞与正常细胞之间的差异，来对抗癌症的新方法，这一研究发现有可能促使开发出癌症新疗法。相关论文发表在6月12日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

研究发现表明，采用实验性药物靶向一种叫做DNA-PKcs的蛋白，有可能能够特别有效地治疗肿瘤中存在某种特定错误的癌症患者，不过这一想法还需在临床试验中进行验证。

由德国科隆大学医院的科学家们领导的这一研究小组，将研究焦点放在了缺失重要的ATM蛋白的癌细胞上，通常情况下ATM蛋白参与控制细胞的损伤反应。

苏塞克斯大学DNA修复专家Mark O'Driscoll（未参与该研究）博士说：“通常情况下，ATM是我们细胞内的一名分子‘检伤护士’，参与评估损伤，终止细胞分裂，然后修复受损DNA。但如果损伤太过严重，ATM就会触发受损细胞自杀。”

“然而在每10个癌症中，大约就有一个存在ATM缺失或受损，这一意味着尽管受到药物或放射的损伤，细胞还可以继续地生长，”他补充道。

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）尤其是如此，在这种形式的白血病中缺失ATM与特别差的存活率以及耐药形成相关。

在少数的头颈部癌症，以及称作为套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma、MCL）的非霍奇金淋巴瘤中，ATM也存在受损或缺失的情况。

虽然丧失自杀的能力，缺失ATM的癌细胞仍然能够利用DNA-PKcs蛋白驱动的一条信号通路来修复DNA损伤，这实际上是细胞对抗ATM缺失的一种“备用机制”，尽管其效率不高。

科隆大学研究小组在一系列的实验中证实，在缺失ATM的细胞中破坏DNA-PKcs会产生致命的影响，触发细胞的自杀信号通路。他们在罹患一种血癌的小鼠中证实了他们的研究发现。

他们的研究结果与几年前的一项研究发现非常相似：当时研究人员发现阻断一种称作PARP的酶，可以杀死存在BRCA1或BRCA2基因缺陷的癌细胞。这促使开发出了称之为PARP抑制剂的药物，现在这类药物正针对乳腺癌和卵巢癌开展大规模的实验。

O'Driscoll说：“科隆大学研究小组的这项研究非常的全面，并且令人为之感到兴奋。它将人们的焦点吸引到了ATM缺陷癌症上。”

“近期许多关于DNA修复机制的研究都将焦点放在了阻断PARP分子上。因此，我很高兴看到这些研究人员关注与ATM蛋白有关的第二信号通路，”他说。

“如果能够开发出一些药物，安全有效地靶向缺失这一蛋白的癌细胞，将它们与其他的治疗组合使用的潜力有可能是巨大的。最终，这有可能会促使开发出新的更个体化的方法，来治疗某些最具有侵袭性的癌症，我们将密切地关注未来的发展。”

当前研究人员正在罹患各种肿瘤的美国患者中，对一种靶向DNA-PKcs的分子CC-115进行测试。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Therapeutic Targeting of a Robust Non-Oncogene Addiction to PRKDC in ATM-Defective Tumors

When the integrity of the genome is threatened, cells activate a complex, kinase-based signaling network to arrest the cell cycle, initiate DNA repair, or, if the extent of damage is beyond repair capacity, induce apoptotic cell death. The ATM protein lies at the heart of this signaling network, which is collectively referred to as the DNA damage response (DDR). ATM is involved in numerous DDR-regulated cellular responses—cell cycle arrest, DNA repair, and apoptosis. Disabling mutations in the gene encoding ATM occur frequently in various human tumors, including lung cancer and hematological malignancies. We report that ATM deficiency prevents apoptosis in human and murine cancer cells exposed to genotoxic chemotherapy……