北京大学期刊文章发表帕金森氏病新成果

　　

生物通报道  来自北京大学、加州大学洛杉矶分校的研究人员在斑马鱼模型中证实，th2 (tyrosine hydroxylase 2 )基因是色氨酸羟化酶的编码基因，在5-羟色胺合成中起至关重要的作用，可作为5-羟色胺能神经元（serotonergic neuron）的一个标记物。这些研究成果发表在6月10日的《生物化学杂志》（JBC）上。

北京大学****特聘教授林硕（Shuo Lin）为这篇论文的通讯作者。林硕教授是动物遗传和发育生物学专家，现为美国加州大学洛杉矶分校终身教授。其长期致力于斑马鱼血细胞和血管发育、转基因技术、疾病模型和整体动物药物筛选技术等方面的研究，特别在以转基因斑马鱼进行人类疾病模型的建立和药物筛选方面的研究具有优势，在Science, Nature等杂志上发表了国际上有影响力的论文100 多篇。

黑质致密部(SNc)的多巴胺能神经元向纹状体发出多巴胺能投射，支配着黑质纹状体系统的运动协调功能。多巴胺能神经传递功能障碍与多种神经精神疾病相关。过去的研究证实，帕金森病（PD）是一种以黑质致密部多巴胺能神经元丧失为特征的进行性神经退化性疾病，主要症状表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。

为了深入了解帕金森氏病的潜在机制，科学家们构建了几种斑马鱼帕金森氏病模型来重演多巴胺能神经元丧失的特征。在斑马鱼研究中，th1(tyrosine hydroxylase 1)经常被用来作为多巴胺能神经元的分子标记物。此外，th1还可以标记去甲肾上腺素和肾上腺素神经元。近期，研究人员在斑马鱼中发现了th1的一个同系物，根据序列同源性将之命名为th2(tyrosine hydroxylase 2)，将之作为多巴胺能神经元的一个新型标记物。

在这篇文章中，研究人员证实th2与5-羟色胺（5-HT）共定位于斑马鱼胚胎的腹侧间脑和尾侧下丘脑。抑制对应th2阳性神经元中的th2可以降低5-羟色胺水平。他们发现，采用斑马鱼th2 mRNA和小鼠Tph1(色氨酸羟化酶1，tryptophan hydroxylase 1) mRNA，以及色氨酸羟化酶产物5-羟色胺均可恢复这一表型。在体外实验中，研究人员证实纯化的Th2蛋白具有小鼠TPH1蛋白相当的色氨酸羟化酶活性。

基于体内外研究结果，研究人员推论th2是色氨酸羟化酶的编码基因，可作为5-羟色胺能神经元的一个标记基因。由于新研究中的帕金森氏病斑马鱼模型显示出多巴胺能神经元和5-羟色胺能神经元双丧失的特征，这些研究发现为更深入地探讨帕金森氏病的病因病理机制指明了新的研究方向。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Zebrafish tyrosine hydroxylase 2 Gene Encodes Tryptophan Hydroxylase

The primary pathological hallmark of Parkinson's disease (PD) is the profound loss of dopaminergic (DA) neurons in the substantia nigra pars compacta. To facilitate the understanding of the underling mechanism of PD, several zebrafish PD models have been generated to recapitulate the characteristic of DA neurons loss. In zebrafish studies, tyrosine hydroxylase 1 (th1) has been frequently used as a molecular marker of DA neurons. However, th1 also labels norepinephrine and epinephrine neurons. Recently, a homologue of th1, named tyrosine hydroxylase 2 (th2) was identified based on the sequence homology and subsequently used as a novel marker of DA neurons. In this study, we present evidence that th2 co-localizes with serotonin （5-HT）in the ventral diencephalon and caudal hypothalamus in zebrafish embryos. In addition, knock-down of th2 reduces the level of serotonin in the corresponding th2 positive neurons. This phenotype can be rescued by both zebrafish th2 and mouse tryptophan hydroxylase 1 (Tph1) mRNA, as well as by 5-hydroxytryptophan, the product of tryptophan hydroxylase. Moreover, the purified Th2 protein has the tryptophan hydroxylase activity comparable with the mouse TPH1 protein in vitro. Based on these in vivo and in vitro results, we conclude that th2 is a gene encoding for tryptophan hydroxylase and should be used as a marker gene of serotonergic neurons.