清华大学Nature新文章挑战前论

　　

生物通报道  来自清华大学生命科学学院、北京大学的研究人员，在新研究中解析了腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）保守调控元件的结构，相关论文“Conserved regulatory elements in AMPK”发表6月12日的《自然》（Nature）杂志上。

论文的通讯作者是清华大学生命科学学院的吴嘉炜(Jia-Wei Wu)教授，其长期从事生物大分子结构生物学研究，在蛋白质分子的微观结构基础上研究其调控机制，为药物研发提供坚实的理论基础，先后在Nature,Cell等重要国际学术期刊上发表文章50多篇。2011年12月荣获第八届“中国青年女科学家奖”。

磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMP-activated  protein  kinase，AMPK）是一种在细胞内行使能量代谢调节的蛋白激酶。它主要的特征是能与AMP结合，通过AMP感受细胞能量状态来维持真核细胞的ATP生成和消耗的平衡，即能量稳态。同时，AMPK在调控细胞生长和增殖、建立和稳定细胞极性、调节动物寿命、调控生理节律等方面也起着重要作用。这些重要的功能使AMPK成为治疗肥胖症、II型糖尿病和某些癌症的药物靶点。

AMPK在进化上高度保守，广泛存在于真核生物的细胞中。由一个催化亚基α和两个调节亚基β、γ构成异三聚体。AMPK的α亚基包含有一个催化激酶结构域，以及由自抑制结构域（AID）和α-linker构成的一个调控区域。

2011年，来自英国医学研究委员会国家医学研究所的研究人员，在Nature杂志上发表了题为“Structure of mammalian AMPK and its regulation by ADP”的研究论文。在这篇文章中研究人员报告称，他们解析了一个哺乳动物活性AMPK的晶体结构，结果表明AMPK是由一个激酶结构域和一个侧翼调控域构成，调控域中的AID区域结构无序。而他们的生物信息学分析结果则表明，脊椎动物AMPKs中的AID区域有可能采用了一种4个螺旋的构象。因此，他们提出脊椎动物AMPK的AID结构域与酵母AMPK并不相同。

在最新的Nature论文中，清华大学的研究人员分别确定了来自大鼠α1亚基和人类α2亚基两个AID片段的晶体和核磁共振（NMR）结构，分析结构表明每个AID结构域都只包含3个α螺旋，并且有一个高度保守的疏水残基起稳定作用。他们证实，分离的哺乳动物AIDs与酵母同源物具有显著相似的构象，表明AID在从酵母到哺乳动物的进化过程中高度的保守。

由此，研究人员提出2011年Nature论文中构建的AMPK模型α亚基调控区域存在错误。他们进行模型重建后，提出了一个普遍存在于AMPKs的AID结构域构象。此外，通过解析重要的γ亚基位点3相互作用以及遗传突变数据，研究人员证实α-RIM（而非之前确定的α-hook）在AMPK变构调控中起重要的作用。

新研究工作对于已发表的AMPK自抑制结构域（AID）研究结果提出了质疑，指出了AID在进化中普遍高度保守。并揭示出了一个对于AMPK调控至关重要的新调控模体。这些研究结果对于深入理解AMPK的调节机制具有重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Conserved regulatory elements in AMPK

The AMP-activated protein kinase (AMPK), an αβγ heterotrimeric enzyme, has a central role in regulating cellular metabolism and energy homeostasis1. The α-subunit of AMPK possesses the catalytic kinase domain, followed by a regulatory region comprising the autoinhibitory domain (AID) and α-linker2, 3. Structural and biochemical studies suggested that AID is central to mammalian AMPK regulation4; however, this notion has been challenged recently by Xiao et al. on the basis of their active AMPK structure (Protein Data Bank accession 2Y94)5. On close inspection, however, we found that the α-subunit regulatory region was incorrectly built in their model, and our rebuilt model suggests a universal occurrence of the AID domain in AMPKs; we have also identified a novel regulatory motif that is essential for AMPK regulation.

作者简介：

吴嘉炜

教授、博士生导师。现任清华大学生命科学学院，教授。国家杰青获得者，****，第八届“中国青年女科学家奖”获得者。
       
1994年毕业于南京大学基础学科教育强化部，1999年获中国科学院生物物理研究所理学博士学位，博士论文入选2001年全国百篇优秀博士学位论文，1999年～2003年在美国普林斯顿大学分子生物学系从事博士后研究 ，2003年回国后受聘于清华大学生命科学学院，组建结构生物化学实验室。长期从事生物大分子结构生物学研究，在蛋白质分子的微观结构基础上研究其调控机制，为药物研发提供坚实的理论基础，先后在Nature,Cell，MolCellProteomics，J.Biol.Chem.等重要国际学术期刊上发表文章50余篇。
       
研究方向：
生物大分子的结构生物化学研究： 糖尿病、肥胖症等疾病中关键蛋白的结构和功能研究；Wnt信号转导中骨架蛋白Axin及其相互作用蛋白的研究；  MAPK信号通路中激酶和磷酸酶活力调控的分子机制；TGF-b信号通路中Smad蛋白的泛素化降解机制。