华人科学家Cell子刊解析天然抗癌机制

　　

生物通报道  来自斯克里普斯研究所（TSRI）研究所的科学家们，发现了细胞中一种重要的癌症阻断机制的关键触发因素。该研究发表在近期的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

这种被称之为“癌基因诱导细胞衰老”（oncogene-induced senescence）的机制，可以阻断大多数的癌症类型，当早期皮肤癌转变为缓慢生长的痣时常经历这种情况。肿瘤通常是通过突破或绕过这一生长障碍来实现恶变的，因此科学家们一直渴望查明它的确切作用机制。

TSRI细胞与分子生物学系副教授孙培清（Peiqing Sun，音译）说：“我们已经知道了一些介导这种细胞衰老反应的分子信号，但我们还需要更详细地了解这一信号通路。”

在新研究论文中，孙培清和同事们描述了三种酶的级联相互作用，是触发这种常见癌基因诱导细胞衰老的必要条件。

寻找结合伙伴

癌基因是指通过DNA损伤遗传了某些突变，或因为一些其他的原因，迫使细胞非正常分裂的生长相关基因。Ras基因家族中的癌基因就是最常见的、与人类癌症相关的癌基因，并作为细胞衰老的触发因子得到广泛的研究。

10年前孙培清和其他的研究人员发现，一种称作为p38的酶接近于ras诱导的细胞衰老级联反应的顶端。2007年孙培清和同事们报道称发现，p38是通过磷酸化作用激活另一种酶PRAK，在这一级联反应中起作用。在这项新研究中，孙培清和第一作者、研究助理郑辉（Hui Zheng，音译）以及实验室的其他成员，探究了这一级联反应中更多关于PRAK作用的细节。

郑辉通过寻找PRAK的结合伙伴来展开了这一研究。通过一系列的蛋白质互作分析，他分离出了一种称作Tip60的酶，其与PRAK紧密结合。进一步的测试表明，Tip60确实是这一细胞衰老诱导信号级联反应的组成部分，因为当缺失Tip60时就不会发生细胞衰老。

像p38一样，PRAK是一种激酶，可以磷酸化其他的蛋白质。起初郑辉和孙培清怀疑，PRAK是通过磷酸化Tip6与之互作，由此激活了Tip6。

然而，事实刚好与之相反：是Tip60作用于PRAK。Tip60是一类乙酰基转移酶，可通过乙酰化作用来修饰其他蛋白质。“我们的测试结果表明，Tip60与PRAK结合，在特定位点上乙酰化PRAK，帮助激活了它，”郑辉说。

因此，关键酶PRAK需要两种信号：“首先PRAK被p38磷酸化，然后被Tip60乙酰化，这是在该细胞衰老诱导级联反应中充分激活PRAK的必要条件，”郑辉说。

潜在抗癌药物策略

在这一级联反应中是什么控制了Tip60自身激活？不是别的，正是主控开关p38。“在第一步，p38磷酸化了Tip60和PRAK，”孙培清说。激活的Tip60随后乙酰化PRAK，完成PRAK激活。

在以往的研究中，孙培清和他的实验室曾证实，当PRAK激活时，会接着激活关键肿瘤抑制蛋白p53，p53更加直接地控制了一个细胞生长机器。

孙培清和他的研究小组一直在寻找方法，以迫使癌细胞中的这一细胞衰老反应得到激活，他们将之视为一种潜在的抗癌药物策略。

“发现这一信号级联反应早期部分的这些细节，有助于我们更好地了解我们需要靶向的目标，”他说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Posttranslational Modification Cascade Involving p38, Tip60, and PRAK Mediates Oncogene-Induced Senescence

Oncogene-induced senescence is an important tumor-suppressing defense mechanism. However, relatively little is known about the signaling pathway mediating the senescence response. Here, we demonstrate that a multifunctional acetyltransferase, Tip60, plays an essential role in oncogenic ras-induced senescence. Further investigation reveals a cascade of posttranslational modifications involving p38, Tip60, and PRAK, three proteins that are essential for ras-induced senescence. Upon activation by ras, p38 induces the acetyltransferase activity of Tip60 through phosphorylation of Thr158; activated Tip60 in turn directly interacts with and induces the protein kinase activity of PRAK through acetylation of K364 in a manner that depends on phosphorylation of both Tip60 and PRAK by p38. These posttranslational modifications are critical for the prosenescent function of Tip60 and PRAK, respectively. These results have defined a signaling pathway that mediates oncogene-induced senescence, and identified posttranslational modifications that regulate the enzymatic activity and biological functions of Tip60 and PRAK.