江苏大学发表Cancer Cell文章

　　

生物通报道：来自美国凯斯西储大学，江苏大学等处的研究人员通过分析一种关键突变基因的突变热点，发现其中一个突变热点与另一作用因子之间的相互作用，可以作为研发癌症治疗药物的新靶标。相关成果公布在Cancer Cell杂志上。

文章的通讯作者为江苏大学药学院郑卫平教授，以及凯斯西储大学医学院综合癌症研究中心王正和（Zhenghe Wang，音译）博士，其中郑卫平教授早年曾在田纳西Tennessee大学药学院获得药物化学博士学位，之后在约翰霍普金斯大学医学院进行博士后研究，2011年，全职加盟江苏大学，2012年度入选江苏特聘教授及江苏省“双创计划”。

PIK3CA是编码磷脂酰肌醇激酶PI3Kα的p110α催化亚基的基因，在人类癌症中经常发生突变。之前的研究中发现这种基因与结肠癌等多种癌症发病存在相关性，32％的结肠癌患者体内基因PIK3CA存在突变。在成胶质细胞瘤、胃癌、乳腺癌和肺癌患者中，这一基因存在突变的比例分别为27％、25％、8％和4％。

大多数PIK3CA的突变发生在两个热点上——螺旋结构域上的E545K和激酶结构域上的H1047R。在这篇文章中，研究人员发现了一种癌细胞特有的蛋白间相互作用（Protein-Protein Interaction, PPI），这种相互作用对于癌细胞增殖具有重要意义。研究人员认为这种相互作用也许将能成为研发癌症治疗药物的新靶标。

通过深入分析，研究人员发现在PIK3CA的两个突变热点中，E545K能与独立于p85调控亚基的IRS1相互作用，从而重启这一致癌信号途径。如果干扰IRS1-p110α-E545K之间的相互作用，就能促进p110α蛋白的稳定性，降低AKT磷酸化水平，并减缓出现p110α E545K突变的癌细胞的异种移植肿瘤的生长。

而且这项研究也表明，一种能干扰这一过程的烃类肽，能抑制p110α E545K突变肿瘤的生长，这也就证明了这种相互作用也许将能成为研发癌症治疗药物的新靶标，同时这一研究也为后续研究提供了一个有效的先导化合物。（生物通：万纹）

原文摘要：

Gain of Interaction with IRS1 by p110a-Helical Domain Mutants Is Crucial for Their Oncogenic Functions

PIK3CA, which encodes the p110α catalytic subunit of phosphatidylinositol 3-kinase α, is frequently mutated in human cancers. Most of these mutations occur at two hot-spots: E545K and H1047R located in the helical domain and the kinase domain, respectively. Here, we report that p110α E545K, but not p110α H1047R, gains the ability to associate with IRS1 independent of the p85 regulatory subunit, thereby rewiring this oncogenic signaling pathway. Disruption of the IRS1-p110α E545K interaction destabilizes the p110α protein, reduces AKT phosphorylation, and slows xenograft tumor growth of a cancer cell line expressing p110α E545K. Moreover, a hydrocarbon-stapled peptide that disrupts this interaction inhibits the growth of tumors expressing p110α E545K.

作者简介：

郑卫平教授1999年在美国田纳西（Tennessee）大学药学院获得药物化学博士学位，之后在美国约翰霍普金斯（Johns Hopkins）大学医学院进行博士后研究，2004年在美国Akron 大学建立了独立实验室。迄今已发表了30余篇高水平SCI 学术论文，其中影响因子4.8及以上的10篇。2011年，郑卫平教授全职加盟江苏大学，2012年度入选江苏特聘教授及江苏省“双创计划”。