Cell子刊新发现开启糖尿病治疗之门

来自哈佛大学公共卫生学院(HSPH)的研究人员发现，脂肪细胞中的一种特殊的激素可以帮助调节肝脏中的血糖调控和代谢。利用实验模型和最先进的技术，科学家们证实关闭这一蛋白可以更好地控制肝脏的葡萄糖生成，从而揭示了一个可用于治疗2型糖尿病和其他代谢性疾病的潜在新靶点。这一论文发表在5月7日的Cell Metabolism杂志上。

　　

生物通报道  来自哈佛大学公共卫生学院(HSPH)的研究人员发现，脂肪细胞中的一种特殊的激素可以帮助调节肝脏中的血糖调控和代谢。利用实验模型和最先进的技术，科学家们证实关闭这一蛋白可以更好地控制肝脏的葡萄糖生成，从而揭示了一个可用于治疗2型糖尿病和其他代谢性疾病的潜在新靶点。这一论文发表在5月7日的《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上。

论文的资深作者、哈佛大学公共卫生学院Gökhan S. Hotamisligil教授说：“虽然人们早就认识到，肝脏葡萄糖生成失控是导致2型糖尿病形成的一个关键事件，但对于其潜在机制却一直并不是很清楚。我们现在确定了脂肪细胞释放的一种新型激素aP2，调控了这一关键的功能。”

Hotamisligil说：“发现一个器官（在这一案例中，是脂肪组织）能够如此直接且显著地影响着另一个器官（肝脏）的功能，本身就极其令人感到兴奋。我们怀疑，脂肪组织和肝脏之间的这一通信系统，有可能已进化至可帮助脂肪细胞向肝脏下达命令，在营养匮乏之时供给身体葡萄糖。然而，当肥胖时膨胀的脂肪细胞失去对这一信号的控制，血液中aP2水平升高，葡萄糖被倾注到血流中，无法被其他的组织清除之时，就会导致血糖水平增高及2型糖尿病。”

2型糖尿病是一种代谢性疾病，每年至少导致2600万美国人受累，且与心脏病、中风和其他严重的健康并发症密切相关。这一疾病常常与肥胖，胰岛素抵抗，肝脏中的葡萄糖生成失控以及胰腺中的胰岛素生成失控联系到一起。

尽管大多数的2型糖尿病病例都与机体胰岛素作用失效有关。但几十年来，研究人员和临床医生都面对着一个难题：并非所有肥胖或是胰岛素抵抗人群都会形成2型糖尿病。事实上，许多严重肥胖患者并不形成这一疾病。科学家们由此推测，可能有一种未知的因子参与调控了肝脏中的葡萄糖代谢，或许这一因子的存在与否决定了谁将罹患这一疾病。

 “发现分泌形式的aP2是一种在糖尿病中发挥病理作用的重要激素，令我们感到非常惊讶，”Hotamisligil说。在新研究中，哈佛大学公共卫生学院的研究人员，第一次在正常健康小鼠中将aP2提升到与肥胖小鼠和人类血液中aP2相当的高水平，发现其导致了健康小鼠葡萄糖代谢受损。随后，他们将肥胖和糖尿病小鼠的血液aP2水平降低至与健康瘦鼠相当的水平。这一干预措施将葡萄糖代谢恢复到了正常状态。因此，研究人员得出结论：血液中aP2的量及作用对于糖尿病至关重要，从而开启了潜在控制或预防2型糖尿病的新途径。研究人员还确定了一种新型aP2抗体，在小鼠中中和aP2活性，改善2型糖尿病的潜在治疗作用。

“这一研究发现具有深远的意义，采用有潜力的治疗方法来关闭这一蛋白，有可能改变医生治疗糖尿病的方式，”论文的主要作者、遗传学和复杂疾病系博士后研究人员Haiming Cao说。

（生物通:何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Adipocyte Lipid Chaperone aP2 Is a Secreted Adipokine Regulating Hepatic Glucose Production

Proper control of hepatic glucose production is central to whole-body glucose homeostasis, and its disruption plays a major role in diabetes. Here, we demonstrate that although established as an intracellular lipid chaperone, aP2 is in fact actively secreted from adipocytes to control liver glucose metabolism. Secretion of aP2 from adipocytes is regulated by fasting- and lipolysis-related signals, and circulating aP2 levels are markedly elevated in mouse and human obesity. Recombinant aP2 stimulates glucose production and gluconeogenic activity in primary hepatocytes in vitro and in lean mice in vivo. In contrast, neutralization of secreted aP2 reduces glucose production and corrects the diabetic phenotype of obese mice. Hyperinsulinemic-euglycemic and pancreatic clamp studies upon aP2 administration or neutralization demonstrated actions of aP2 in liver. We conclude that aP2 is an adipokine linking adipocytes to hepatic glucose production and that neutralizing secreted aP2 may represent an effective therapeutic strategy against diabetes.