华人学者Nature子刊：抗癌miRNAs组合拳

　　

生物通报道  来自科罗拉多大学癌症中心的研究人员证实，轻微上调一些microRNAs，可取得与大幅度上调一种microRNA差不多的抗乳腺癌活性，且不会导致不必要的副作用。他们将这一研究成果发表在《自然》（Nature）杂志旗下的子刊《Cell Death & Disease》上。

研究人员认为，这与Karl Dunker于1945年系统阐述的一个肿瘤辐射问题有些相似：假设一个人的身体中心罹患了一个恶性肿瘤。利用高强度的辐射虽可以杀死其穿过的肿瘤，但也会损伤健康组织。假如要不影响或杀死健康组织，医生该如何使用辐射来治疗肿瘤？

答案就是：从多角度来靶向肿瘤，大量微弱的辐射光线通过健康组织时不会造成损伤，但将它们效力组合集中于肿瘤的一点，就足以杀死肿瘤。

在当前研究中，科罗拉多大学癌症中心的研究人员通过“微弱”诱导多个microRNAs，从不同角度将之组合，调控了已知乳腺癌基因erbB2/erbB3，并证实其对于非靶向基因没有影响。

“想象一下，你有一种microRNA可以调控A基因和B基因。你还有另一种microRNA可以调控B基因和C基因。你可以将每一种microRNA放大至不影响A基因或C基因的水平程度，但它们的组合效应却能够调控B基因，”科罗拉多大学医学院病理学系助理教授林柏林（Bolin Liu，音译）说。

通过引起靶基因mRNA降解或抑制其翻译，microRNA可下调或关闭致癌基因表达，因此是一个有吸引力的癌症治疗靶点。然而，要获得理想的基因表达调控效应，往往需要将microRNA表达水平提高100倍或1000倍（甚至更高）。而诱导的microRNA有可能具有其他的遗传靶点，除了癌基因它也将下调其他的基因，有时会导致不良后果。

“当前的研究表明，将两种microRNAs提高到自然表达水平的3-6倍，就可以协同作用调控一个癌基因，而在过去则需将一个microRNA提高至这一数值的许多许多倍才能达到这一效应，”林柏林说。

具体说来，该研究小组证实，三个调控erbB2/erbB3的microRNAs：miR-125a、 miR-15b和miR-205，非单独使用，而是将其中两种任意组合都可以影响erbB2/erbB3蛋白的生成水平。

从大体而论，该研究小组的这一新技术所能产生的影响，也将有可能远不止局限于erbB2/erbB3。它将使得研究人员及医生最终能够沉默他们希望沉默的基因，且不会像只采用一种microRNA那样抑制所调控的其他基因的表达。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Functional cooperation of miR-125a, miR-125b, and miR-205 in entinostat-induced downregulation of erbB2/erbB3 and apoptosis in breast cancer cells.

We reported that the class I HDAC inhibitor entinostat induced apoptosis in erbB2-overexpressing breast cancer cells via downregulation of erbB2 and erbB3. Here, we study the molecular mechanism by which entinostat dual-targets erbB2/erbB3. Treatment with entinostat had no effect on erbB2/erbB3 mRNA, suggesting a transcription-independent mechanism. Entinostat decreased endogenous but not exogenous erbB2/erbB3, indicating it did not alter their protein stability. We hypothesized that entinostat might inhibit erbB2/erbB3 protein translation via specific miRNAs. Indeed, entinostat significantly upregulated miR-125a, miR-125b, and miR-205, that have been reported to target erbB2 and/or erbB3. Specific inhibitors were then used to determine whether these miRNAs had a causal role in entinostat-induced downregulation of erbB2/erbB3 and apoptosis……