Science子刊揭示癌细胞不死的根源

　　

生物通报道  来自杜克大学癌症研究所的研究人员利用七年时间，探究乳腺癌细胞耐受拉帕替尼（lapatinib）靶向性治疗的机制，揭示了一个从前未知的调控细胞死亡的分子网络。这一研究发现为攻克癌症耐药提供了一个新途径。相关研究发表在5月7日的《科学信号》（Science Signaling）杂志上。

在杜克大学医学院药理学和癌症生物学教授Sally Kornbluth博士，和医学副教授Neil Spector共同领导下，研究人员证实了一种蛋白质可有效关闭细胞死亡信号，促使癌细胞继续生长。这一称作MDM2的蛋白因作为肿瘤抑制蛋白p53的主要调控因子，近年来已引起癌症研究团体极大的研究兴趣。

与来自密歇根大学的研究人员展开合作，杜克大学研究小组在新研究中确定了MDM2在激活细胞死亡信号中的一个新作用，并证实其不依赖于对p53的调控，。p53是一个众所周知的细胞死亡启动因子，在超过一半的人类肿瘤中都存在有调控p53的基因突变或缺失。

一开始，研究人员对给予lapatinib治疗仍能继续生长的四种不同类型的乳腺癌细胞展开了研究。Lapatinib是一种强效抗癌药，可特异地靶向乳腺癌中通常遭受破坏的两个生长信号通路：HER2和EGFR。他们发现在每一种情况下，都可以将耐药的原因追溯为存在高水平的MDM2。研究人员证实无论p53是否激活，MDM2都可以阻断细胞死亡信号。

“这些研究结果表明，至少在乳腺癌中，抑制MDM2有可能克服lapatinib耐受，即便存在p53突变，”Kornbluth说。

Spector和同事们曾最早报道雌激素受体信号激活，这促使FDA批准了将lapatinib联合来曲唑（letrozole）作为一线药物，治疗晚期HER2阳性和雌激素受体阳性乳腺癌。包括Spector实验室在内，杜克大学和其他机构的研究人员一直以来都在致力确定lapatinib的各种耐药机制。

“这一关于MDM2的新发现具有重要的意义，因为它有可能是研究人员提出这些耐药机制的根源，并由此提供一种更有效的治疗，”Spector说。

Kornbluth说：“我们揭示了多个调控细胞死亡的新信号通路，并证实至少在乳腺癌中，这些信号通路出现差错导致了耐药。这也表明你可以通过操控这些信号通路来克服耐药问题。”

研究结果还表明，利用相同机制的其他的酪氨酸靶向性药物有可能易导致耐药。吉非替尼（Gefitinib）是一种靶向酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗EGFR突变所引起的非小细胞肺癌。

“这项研究提出了其他的酪氨酸抑制剂药物药，例如gefitinib在肺癌产生耐药，有可能与MDM2有关。我们现正继续调查gefitinib耐药是否与之相关，”Kornbluth说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Network of Substrates of the E3 Ubiquitin Ligases MDM2 and HUWE1 Control Apoptosis Independently of p53

In the intrinsic pathway of apoptosis, cell-damaging signals promote the release of cytochrome c from mitochondria, triggering activation of the Apaf-1 and caspase-9 apoptosome. The ubiquitin E3 ligase MDM2 decreases the stability of the proapoptotic factor p53. We show that it also coordinated apoptotic events in a p53-independent manner by ubiquitylating the apoptosome activator CAS and the ubiquitin E3 ligase HUWE1. HUWE1 ubiquitylates the antiapoptotic factor Mcl-1, and we found that HUWE1 also ubiquitylated PP5 (protein phosphatase 5), which indirectly inhibited apoptosome activation. Breast cancers that are positive for the tyrosine receptor kinase HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) tend to be highly aggressive. In HER2-positive breast cancer cells treated with the HER2 tyrosine kinase inhibitor lapatinib, MDM2 was degraded and HUWE1 was stabilized. In contrast, in breast cancer cells that acquired resistance to lapatinib, the abundance of MDM2 was not decreased and HUWE1 was degraded, which inhibited apoptosis, regardless of p53 status. MDM2 inhibition overcame lapatinib resistance in cells with either wild-type or mutant p53 and in xenograft models. These findings demonstrate broader, p53-independent roles for MDM2 and HUWE1 in apoptosis and specifically suggest the potential for therapy directed against MDM2 to overcome lapatinib resistance.