Nature：核纤层蛋白病研究获新进展

现在，美国和芬兰的科学家联手进行了一项新研究。研究显示，核纤层蛋白病的相关突变，使核纤层的结构发生异常，影响了特定转录调节蛋白的功能，并由此改变了相关基因的表达。文章于五月五日发表在Nature杂志上。

　　

生物通报道：核纤层蛋白病（laminopathies）是主要影响肌肉组织的遗传性疾病，这类疾病包括Emery—Dreifuss肌营养不良症、扩张型心肌病、肢带型肌营养不良和早老症（Hutchison-Gilford progeria syndrome）等。

核纤层位于细胞核膜的内侧，在为细胞核提供机械稳定性的同时，也参与了核内的多种生物学过程。而核纤层蛋白是核纤层中的关键组分。

如果编码核纤层蛋白lamin或lamin相关蛋白的基因发生了突变，就会引发核纤层蛋白病，例如编码核膜蛋白lamin A 和C的基因LMNA。LMNA基因突变与多种核纤层蛋白病有关，绝大多数该基因上的突变影响的是骨骼肌和心肌，不过此前人们对这其中的机制还并不了解。

关于核纤层组分发生突变的致病机理，目前存在着两种理论。一些人认为，核纤层组分的突变改变了细胞核的结构，对承受机械力的组织（如肌肉）产生影响，使其中的细胞死亡。另一些人指出，核纤层组分的突变破坏了核纤层，引起基因表达谱的改变，从而对相关细胞产生危害。

现在，美国和芬兰的科学家联手进行了一项新研究，将上述两种理论联系了起来。研究显示，核纤层蛋白病的相关突变，使核纤层的结构发生异常，影响了特定转录调节蛋白的功能，并由此改变了相关基因的表达。文章于五月五日发表在Nature杂志上。

研究人员对核纤层蛋白病的细胞进行了研究，解析了LMNA突变引发核纤层蛋白病的分子机制。他们发现在这些细胞中，血清应答因子SRF的调控受到影响，而SRF控制着许多重要基因的表达。

Emerin蛋白是细胞核膜的重要组分，能够调节细胞核中的肌动蛋白actin，而actin蛋白又是MKL1的关键调节子。研究显示，LMNA突变会改变emerin在细胞中的定位，并通过actin调节MKL1，最终影响SRF的活化。

研究人员指出，在核纤层蛋白病中，错误定位的emerin通过MKL1减弱了SRF的活性，减少了SRF目标基因的表达。许多SRF所靶标的基因都对肌肉功能很关键，因此核纤层蛋白病主要影响的是肌肉组织。这一发现，将核膜结构异常与基因表达改变联系了起来。

这项研究解析了核纤层蛋白病背后的关键分子，为该疾病的患者带来了新的希望。研究人员认为，在核纤层蛋白病中恢复MKL1的活性，可以有效对这类毁灭性疾病进行介入和治疗。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Lamin A/C and emerin regulate MKL1–SRF activity by modulating actin dynamics

Laminopathies, caused by mutations in the LMNA gene encoding the nuclear envelope proteins lamins A and C, represent a diverse group of diseases that include Emery–Dreifuss muscular dystrophy (EDMD), dilated cardiomyopathy (DCM), limb-girdle muscular dystrophy, and Hutchison–Gilford progeria syndrome1. Most LMNA mutations affect skeletal and cardiac muscle by mechanisms that remain incompletely understood. Loss of structural function and altered interaction of mutant lamins with (tissue-specific) transcription factors have been proposed to explain the tissue-specific phenotypes1. Here we report in mice that lamin-A/C-deficient (Lmna−/−) and LmnaN195K/N195K mutant cells have impaired nuclear translocation and downstream signalling of the mechanosensitive transcription factor megakaryoblastic leukaemia 1 (MKL1), a myocardin family member that is pivotal in cardiac development and function2. Altered nucleo-cytoplasmic shuttling of MKL1 was caused by altered actin dynamics in Lmna−/− and LmnaN195K/N195K mutant cells. Ectopic expression of the nuclear envelope protein emerin, which is mislocalized in Lmna mutant cells and also linked to EDMD and DCM, restored MKL1 nuclear translocation and rescued actin dynamics in mutant cells. These findings present a novel mechanism that could provide insight into the disease aetiology for the cardiac phenotype in many laminopathies, whereby lamin A/C and emerin regulate gene expression through modulation of nuclear and cytoskeletal actin polymerization.