Nature子刊：癌症中的关键蛋白复合体

斯坦福大学医学院的研究人员通过蛋白质组学和生物信息学分析发现，在约五分之一的人类癌症中BAF复合体都发生了突变，说明该复合体在恶性肿瘤的发展中具有重要作用。文章于五月五日发表在Nature Genetics杂志上。

　　

生物通报道：BAF复合体负责调解DNA的包装，能够在多种组织类型中抑制肿瘤发展。斯坦福大学医学院的研究人员通过蛋白质组学和生物信息学分析发现，在约五分之一的人类癌症中BAF复合体都发生了突变，说明该复合体在恶性肿瘤的发展中具有重要作用。此外，研究人员认为该复合体除了调控染色质以外，还可能有许多其他功能。

“尽管我们知道BAF复合体有抑制癌症的作用，但此前我们并未意识到它的影响如此广泛，”文章的共同第一作者Cigall Kadoch博士说。这项研究于五月五日发表在Nature Genetics杂志上，Cigall Kadoch博士和Diana Hargreaves博士是文章的共同第一作者，而Gerald Crabtree教授是文章的资深作者。

BAF属于染色质调控复合体，这些蛋白在紧紧压缩DNA的同时，允许进行DNA复制和基因表达。Crabtree实验室多年来一直致力于研究BAF复合体及其功能。2011年，他们Nature杂志上发表研究，通过miRNA影响BAF复合体中的亚基，使人成纤维细胞转变为神经元。（原文：MicroRNA-Mediated Conversion of Human Fibroblasts to Neurons）

“染色质调控复合体将长长的DNA压缩在核中，”Crabtree说。“但并不影响DNA的复制及其在不同组织中的选择性表达。我们在1994年发现BAF复合体可以抑制肿瘤。现在我们看到，在近20%的人类恶性肿瘤中，这种复合体都发生了突变。”

研究显示，BAF复合体中的特定亚基（或特定亚基组合）发生突变，能够预示相应癌症的发展。而且在某些情况下，单个亚基发生一个突变就足以驱动癌症发展。

“例如我们发现的新亚基SS18，”Kadoch说，“该亚基编码基因上的染色体易位突变，是滑膜肉瘤的标志。”Kadoch和Crabtree三月份发表在Cell杂志上的研究，就揭示了BAF复合体在滑膜肉瘤中的作用。（原文：Reversible Disruption of mSWI/SNF (BAF) Complexes by the SS18-SSX Oncogenic Fusion in Synovial Sarcoma）

在不同类型的细胞之间，BAF复合体的组成存在差异。Kadoch 用一个识别BAF核心成分的抗体，在多种细胞类型中纯化完整的BAF复合体，包括胚胎干细胞、皮肤细胞、神经细胞等。随后她对分离得到的蛋白进行了分析，发现BAF复合体上的突变非常普遍。

Kadoch通过上述方法，鉴定了7种新的BAF蛋白组分。随后她与Hargreaves查阅了涉及BAF复合体突变的，44项肿瘤全基因组测序研究。研究人员将这些研究数据与自己的实验结合起来，得出了惊人的发现：在19.6%的人类肿瘤中，至少存在一个BAF复合体突变。此外，一些癌症（如滑膜肉瘤）是由BAF单个亚基上的一个突变引起的。

这项研究为人们展示，在多种不同癌症的发展中，BAF复合体都具有重要的保护性作用。目前研究人员正在深入研究，试图解析相关突变影响BAF复合体抑癌作用的机制。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy

Subunits of mammalian SWI/SNF (mSWI/SNF or BAF) complexes have recently been implicated as tumor suppressors in human malignancies. To understand the full extent of their involvement, we conducted a proteomic analysis of endogenous mSWI/SNF complexes, which identified several new dedicated, stable subunits not found in yeast SWI/SNF complexes, including BCL7A, BCL7B and BCL7C, BCL11A and BCL11B, BRD9 and SS18. Incorporating these new members, we determined mSWI/SNF subunit mutation frequency in exome and whole-genome sequencing studies of primary human tumors. Notably, mSWI/SNF subunits are mutated in 19.6% of all human tumors reported in 44 studies. Our analysis suggests that specific subunits protect against cancer in specific tissues. In addition, mutations affecting more than one subunit, defined here as compound heterozygosity, are prevalent in certain cancers. Our studies demonstrate that mSWI/SNF is the most frequently mutated chromatin-regulatory complex (CRC) in human cancer, exhibiting a broad mutation pattern, similar to that of TP53. Thus, proper functioning of polymorphic BAF complexes may constitute a major mechanism of tumor suppression.