北京师范大学最新Cell文章

我学者发现DNA守护者及表观遗传载体更新机制

　　

   北京师范大学生命科学学院邱小波教授领导的研究团队发现乙酰化，而不是泛素化，介导了组蛋白通过特异的蛋白酶体降解。相关论文发表在最新一期国际著名期刊《细胞》上。该发现修正了科学界关于体细胞组蛋白不降解的论点，将开辟关于乙酰化介导蛋白质降解研究的新领域。

   科学界一直认为，作为DNA的守护者及表观遗传信息载体的组蛋白不会降解。然而，邱小波团队通过实验发现，在精子发生和体细胞DNA损伤修复过程中，组蛋白均会降解。在精子发生过程中，单倍体基因组中只有4%的组蛋白将其所载表观遗传信息传给了下一代。精子中组蛋白的选择性降解可能有利于清除可导致疾病的表观遗传印记，并避免清除父代获得的、有益的表观遗传印记。

   另一方面，在核辐射或某些致癌物影响下，细胞内DNA常会发生损伤。如不及时修复，细胞可能会发生癌变。为有效修复损伤DNA，组蛋白必须从核小体中释放出来，为DNA修复蛋白顺利到达工作位点提供足够的空间。所以，此时的组蛋白降解可确保损伤的DNA被及时修复，以维持细胞的遗传信息稳定。

   同时，该研究团队首次揭示了组蛋白去乙酰化酶抑制剂促进由化学药物或放射引起的DNA双链断裂诱导的、由乙酰化介导的组蛋白降解，增强细胞对DNA损伤的敏感性，促进细胞死亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已被广泛用于各种癌症治疗的临床实验中，尤其是将它们与化疗或放疗结合，但其机制仍不清楚。这一发现为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的临床应用提供了重要基础。

   这些研究结果对于再生医学研究、睾丸癌治疗及男性避孕药物的开发具有重要意义，同时也为其他癌症、心血管疾病、男性不育等各种疾病的研究和治疗提供了新思路。

原文摘要：

Acetylation-Mediated Proteasomal Degradation of Core Histones during DNA Repair and Spermatogenesis

Histone acetylation plays critical roles in chromatin remodeling, DNA repair, and epigenetic regulation of gene expression, but the underlying mechanisms are unclear. Proteasomes usually catalyze ATP- and polyubiquitin-dependent proteolysis. Here, we show that the proteasomes containing the activator PA200 catalyze the polyubiquitin-independent degradation of histones. Most proteasomes in mammalian testes (spermatoproteasomes) contain a spermatid/sperm-specific α subunit α4 s/PSMA8 and/or the catalytic β subunits of immunoproteasomes in addition to PA200. Deletion of PA200 in mice abolishes acetylation-dependent degradation of somatic core histones during DNA double-strand breaks and delays core histone disappearance in elongated spermatids. Purified PA200 greatly promotes ATP-independent proteasomal degradation of the acetylated core histones, but not polyubiquitinated proteins.