Cell子刊揭示癌症双面蛋白

　　

生物通报道  在《Molecular Cell》杂志上的一项新研究中，来自Salk研究所的研究人员报告称，一种被视作是在早期癌症形成过程中充当肿瘤抑制因子的蛋白——转化生长因子-β(TGF-β)，在细胞一旦进入到癌前状态后实际上可对癌症起促进作用。

这一研究发现让调查者们感到惊喜，它增大了一种诱人的可能性：利用新的治疗，有可能能够在某些癌症形成之前阻止它们。

“我们的研究工作表明，有可能能够在癌变前细胞中阻止癌症形成，从癌变前状态到正常状态只相隔了几次细胞分裂，”研究的主要作者、Salk研究所调控生物学实验室研究人员Fernando Lopez-Diaz说。

研究的资深作者、Salk研究所教授Beverly M. Emerson说：“我们正针对已经扩散的癌症开展TGF-β抑制性药物测试。这项研究提供了两个关于早期癌症形成的重要见解，并为探索癌症治疗指明了新方向。如果利用一个药物就能够遏制晚期癌症和将要形成的癌症，这将是极好的。”

肿瘤学家还可以利用这一研究发现，预测患者体内的癌变前细胞是否会注定变成成熟的癌症。Emerson补充说：“并不是所有的癌变前细胞都会变成癌症。由于细胞的保护性机制，许多发生了自毁。但一些将会变为肿瘤，在这一点上，我们没有办法预测其中的哪些细胞是有风险的。”

TGF-β的两副面孔

TGF-β分子是一种存在于大多数人类组织中的分泌蛋白。它们发挥着许多不同生物学作用，包括控制细胞增殖和炎症，帮助伤口愈合。

Lopez-Diaz说，在癌症研究的流行定理中，TGF-β信号阻止了细胞转变为癌症。科学家们也发现，“想要”扩散的癌细胞学会了如何利用TGF-β的伤口愈合功能，来脱离肿瘤。

P53是一个众所周知的肿瘤抑制因子。随着细胞癌变的应激反应过程中，以及对化疗做出反应之时，p53会尝试去修复已经发生的DNA损伤，如果不成功，p53就会向细胞下达死亡命令。Lopez-Diaz 说““细胞癌变必须破坏p53信号通路。如果p53的基因突变，p53蛋白被过度降解或是功能失常，或是p53的生物合成受阻之时就会发生这种情况。”

研究人员开展这项研究旨在确切地了解p53与TGF-β在癌症形成中的相互作用机制。“过去的十年来，每个人都认为这两条信号通路在正常细胞和癌变前细胞中协同作用，阻止了癌症，即便是没有多少数据来支持这一假设。”

研究小组检测了来自乳腺癌和肺癌的癌变前细胞以及癌细胞，并将它们与加州大学旧金山分校的科学家们提供的来自健康妇女的正常乳腺细胞和癌变前乳腺细胞进行了配对分析。

然而无论他们改变多少种不同实验方式，Salk研究所的研究人员发现，在癌变前细胞或癌细胞中TGF-β都可以干扰细胞的损伤反应。事实上，他们发现TGF-β阻止了p53基因转录及翻译过程。

这或许可以解释为何所研究的一半的乳腺肿瘤，包括癌前病变中，当TGF-β1信号高度激活时，p53水平降低，反之亦然。如果TGF-β1信号减少，p53则水平增高。Fernando Lopez-Diaz说：“另一种诱导细胞死亡的蛋白PMUA也可以看到相似的倾向。当TGF-β1少有激活时，PUMA蛋白则较为丰富，反之亦然。”

“从正常状态到TGF-β坏的一面出现，只经历了几次细胞分裂，它使得细胞能够逃避希望，”他说。

解答癌症谜题

Lopez-Diaz说，这种新发现的不死性可以解答许多的肿瘤秘密。“其中之一就是，它阐明了癌变前细胞和早期癌症细胞能够对抗化疗和其他治疗攻击的机制。“

这或许可以解释为何77%的乳腺癌都有一个正常的p53基因，并它进一步揭示了癌细胞转移和扩散过程中存活的机制。

“因为它帮助了细胞避免死亡，TGF-β可以减少转移对癌细胞造成的不良影响，”Lopez-Diaz说。

Lopez-Diaz表示还有许多的工作有待完成。“我们希望了解让TGF-β变坏的信号。如果我们知道它们，我们或许能够抑制这些信号，促使损伤细胞死亡。这有可能为我们提供另一种治疗可能性，同时现在我们正在对TGF-β抑制剂开展测试。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Coordinate Transcriptional and Translational Repression of p53 by TGF-β1 Impairs the Stress Response

Cellular stress results in profound changes in RNA and protein synthesis. How cells integrate this intrinsic, p53-centered program with extracellular signals is largely unknown. We demonstrate that TGF-β1 signaling interferes with the stress response through coordinate transcriptional and translational repression of p53 levels, which reduces p53-activated transcription, and apoptosis in precancerous cells. Mechanistically, E2F-4 binds constitutively to the TP53 gene and induces transcription. TGF-β1-activated Smads are recruited to a composite Smad/E2F-4 element by an E2F-4/p107 complex that switches to a Smad corepressor, which represses TP53 transcription. TGF-β1 also causes dissociation of ribosomal protein RPL26 and elongation factor eEF1A from p53 mRNA, thereby reducing p53 mRNA association with polyribosomes and p53 translation. TGF-β1 signaling is dominant over stress-induced transcription and translation of p53 and prevents stress-imposed downregulation of Smad proteins. Thus, crosstalk between the TGF-β and p53 pathways defines a major node of regulation in the cellular stress response, enhancing drug resistance.