Cell子刊突破性成果：定向诱导干细胞命运

　　

加州大学旧金山分校的研究人员在实验室里利用胚胎干细胞生成了第一个功能性的人类胸腺组织，点燃了人们对细胞治疗的期望。他们在小鼠体内证实，这一组织可用于促进白血细胞发育。白细胞是机体启动健康免疫反应，防止有害自身免疫反应的必要条件。

当将这些胸腺细胞移植到小鼠体内，其导致了功能性免疫细胞增殖和成熟。研究人员称，这一研究成果标志着一个重大的进步，将有助于开发以干细胞和器官移植为基础的潜在新疗法，以及1型糖尿病和其他自身免疫系统疾病，免疫缺陷病的新治疗策略。

加州大学旧金山分校糖尿病中心主任和干细胞研究人员Matthias Hebrok博士，以及免疫学家Mark Anderson共同领导研究人员，以人类胚胎干细胞为起始，利用一个独特的生长因子组合重塑了这些细胞的发育轨道，最终发现了一种可生成功能性胸腺组织的配方。

这些研究结果在线发表在5月16日的《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上，证实这些功能性组织为T细胞的生长和发育提供了营养。T细胞是一种重要免疫细胞群，其可对特异疾病病原体做出响应，也可以防止免疫系统攻击机体自身组织。

胸腺是指位于胸骨下方胸腔顶端的一个小腺体，胸腺功能缺陷的个体在生命早期就会死于感染。

Anderson说，鉴于细胞治疗的侵袭特性，这些实验室生成的胸腺组织将有可能首先用于研究患有致命性疾病，无法获得有效治疗的患者。比如，有可能最先用于治疗遗传性疾病DeGeorge综合征，患有这一疾病的某些新生儿出生就没有胸腺，在婴孩期死亡。

而，受到最大影响的有可能是组织移植领域。Anderson说，由于免疫系统有可能对移植干细胞产生排斥，导致了现在干细胞疗法受限。用于移植的干细胞，有可能要同时沿着两条发育信号通路诱导，形成胸腺组织和置换器官。同时移植两者或许可以在无需进行有害免疫抑制的条件下，克服排斥障碍。

“胸腺为T细胞提供了一个成熟的环境，也是T细胞接受指令区分身体自我与非我组织之处，”Anderson说。一些T细胞通过胸腺做好攻击外源入侵物的准备，其中包括移植物，通常攻击我们自身组织的T细胞在胸腺中被清除。

同理，胸腺组织有可能会在某一天用于抑制自身免疫性疾病中的免疫系统，由此促进自身识别和免于遭受免疫破坏。

Hebrok花费了数年时间一直尝试生成胰岛素分泌β细胞。一系列的里程碑成果发现了，随着发育为胃肠道不同的器官，细胞内相继出现的特异标记蛋白，这为Hebrok和其他寻求引导不同组织形成的研究人员指明了方向。

Hebrok将探索包括胸腺细胞和胰岛β细胞在内的器官特异性细胞，比作是一次冒险之旅。胰腺和胸腺在胃肠道的不同位点分支，但它们共同拥有一些发育标记。

研究人员尝试了数十种方案，每次都以不同的方式定时开启关键因子，最终得到了这些胸腺细胞。

不过研究人员也谨慎地指出，他们并没有完全复制出胸腺，利用研究中的实验方案只有15%的细胞成功定向转变为了胸腺组织。

Anderson说：“即便如此，我们现在开发的这种工具，也使得我们能够以一种从前未有的方式调节免疫系统。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Generation of Functional Thymic Epithelium from Human Embryonic Stem Cells that Supports Host T Cell Development

Inducing immune tolerance to prevent rejection is a key step toward successful engraftment of stem-cell-derived tissue in a clinical setting. Using human pluripotent stem cells to generate thymic epithelial cells (TECs) capable of supporting T cell development represents a promising approach to reach this goal; however, progress toward generating functional TECs has been limited. Here, we describe a robust in vitro method to direct differentiation of human embryonic stem cells (hESCs) into thymic epithelial progenitors (TEPs) by precise regulation of TGFβ, BMP4, RA, Wnt, Shh, and FGF signaling. The hESC-derived TEPs further mature into functional TECs that support T cell development upon transplantation into thymus-deficient mice. Importantly, the engrafted TEPs produce T cells capable of in vitro proliferation as well as in vivo immune responses. Thus, hESC-derived TEP grafts may have broad applications for enhancing engraftment in cell-based therapies as well as restoring age- and stress-related thymic decline.