华裔牛人Nature揭示癌症miRNA重要调控机制

　　

生物通报道  来自德克萨斯大学MD安德森癌症和肿瘤中心的研究人员，在新研究中揭示了EGFR前所未知的一个新功能：其在缺氧应答中通过磷酸化AGO2抑制了肿瘤抑制因子样miRNA成熟。这一研究为深入了解癌症应激反应中miRNA合成的调控机制指明了新方向，具有重要的潜在临床意义。相关论文发表在5月16日的《自然》（Nature）杂志上。

领导这一研究的是德克萨斯大学MD安德森癌症和肿瘤中心的洪明奇（Mien-Chie Hung）教授，其主要研究肿瘤机制及靶向治疗，是世界著名的肿瘤学权威，并且是EGFR2 (Her-2/neu)的主要发现者之一。洪明奇教授还是美洲华人生物科学会(SCBA)的发起者之一和原主席、以及世界著名癌症期刊Cancer Cell杂志的发起人。2002年成为台湾“中研院院士”。已发表SCI论文400余篇，其中Science、Cell和Nature 及子刊通讯作者30余篇。

MicroRNAs (miRNAs)是一类长度在19－24 个核苷酸(nt)左右的内源性非编码小分子单链RNA, 在进化过程中高度保守, 能通过与靶基因mRNA特异性的碱基互补配对, 引起靶基因mRNA的降解或者抑制其翻译, 广泛地负调控靶基因的表达。影响了从发育、生理到应激反应几乎所有的生物学过程。

成熟的miRNA是较长的初级转录产物经过两步加工过程，由一系列核酸酶的剪切加工而产生。初级转录物称pri-miRNA，长度从几百到几千个碱基不等。Pri-miRNA经剪切产生约70个碱基的miRNA前体，即pre-miRNA。 pre-miRNA经进一步剪切，最后形成长度较短的功能性成熟miRNA。

越来越多的证据表明，miRNAs异常与多种病理过程相关。相关miRNA发生突变，激活相关癌基因表达或引发抑癌基因缺失，就可导致癌症发生。此外，近来的研究也发现，miRNAs参与调控了细胞对于缺氧等广泛的压力应答。而缺氧是癌症微环境的基本特征之一，也是决定癌症恶性发展的重要因素。目前对于肿瘤细胞响应压力，有效协调和特异性影响miRNA表达及功能的机制仍知之甚少，解析miRNA生物合成机器的上游调控因子对于深入了解这一机制具有重要的意义。

在这篇文章中，研究人员证实人类癌症特征性的表皮生长因子受体EGFR，在缺氧应激反应中通过促使AGO2 Tyr 393位点磷酸化，抑制了特异性肿瘤抑制因子样miRNAs成熟。缺氧促进了EGFR和AGO2之间结合，导致AGO2-Y393磷酸化水平增高，转而减少了Dicer结合AGO2，抑制了将前体miRNAs加工为成熟miRNAs。研究人员还发现，前体miRNAs的长环（long-loop）结构是磷酸化Y393-AGO2介导的miRNAs成熟抑制效应的一个关键调控元件。此外，他们还证实AGO2-Y393磷酸化作用介导了低氧条件下EGFR促进细胞存活及侵袭性，并与乳腺癌患者的总体存活不良相关。

新研究发现了EGFR在miRNA成熟过程中一个前所未知的功能，揭示了EGFR有可能通过翻译后修饰充当了AGO2调控因子及其分子机制。这些研究结果表明miRNA生物合成调控是肿瘤细胞一个重要的应激反应机制，这对于了解癌症的病理及治疗研发有可能具有重要的潜在临床意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

EGFR modulates microRNA maturation in response to hypoxia through phosphorylation of AGO2

MicroRNAs (miRNAs) are generated by two-step processing to yield small RNAs that negatively regulate target gene expression at the post-transcriptional level1. Deregulation of miRNAs has been linked to diverse pathological processes, including cancer2, 3. Recent studies have also implicated miRNAs in the regulation of cellular response to a spectrum of stresses4, such as hypoxia, which is frequently encountered in the poorly angiogenic core of a solid tumour5. However, the upstream regulators of miRNA biogenesis machineries remain obscure, raising the question of how tumour cells efficiently coordinate and impose specificity on miRNA expression and function in response to stresses……