北京基因组研究所Nature子刊表观遗传调控新机制

　　

生物通报道  来自中科院北京基因组研究所、挪威奥斯陆Rikshospitalet大学医院的研究人员在新研究中证实，ALKBH4介导的肌动蛋白（acin）单甲基化位点去甲基化调控了肌动球蛋白（actomyosin）动力学。相关研究论文发表在5月14日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

中科院北京基因组研究所的杨运桂(Yun-Gui Yang)研究员和挪威奥斯陆Rikshospitalet大学医院的Arne Klungland教授为这篇论文的共同通讯作者。前者主要是在分子、细胞、基因组学和生物信息学及人类疾病和模式生物水平上，从事表观遗传与DNA损伤修复调控重大疾病发生发展的基因组结构和稳定性机制研究。

肌动蛋白（actin）是在真核细胞中最为丰富的一种蛋白。它以单体肌动蛋白（G-actin）和丝状肌动蛋白（F-actin）两种形式存在，高度动态地在两种状态之间转换。动态肌动蛋白丝网络参与了各种各样的细胞功能，包括伪足形成、细胞运动和细胞分裂等。这一肌动蛋白网络通过调节微丝组装和去组装的大量调控蛋白协调作用，以及肌球蛋白II（myosin II）这一马达蛋白驱动的收缩得以维持。

尽管过去的研究确定了actin蛋白可发生各种翻译后修饰（PTMs），包括N-端乙酰化、组氨酸和赖氨酸残基甲基化、酪氨酸残基磷酸化和天冬氨酸残基乙酰化。目前对于这些actin蛋白翻译后修饰的分子作用机制仍不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员证实双加氧酶ALKBH4介导的actin蛋白单甲基化位点(K84me1)发生去甲基化，调控了actin蛋白与myosin蛋白之间的互作，以及胞质分裂和细胞迁移等依赖肌动球蛋白的过程。他们发现，ALKBH4缺陷细胞显示K84me1水平升高。非肌肉myosin II只与未甲基化的肌动蛋白相互作用，且myosin II的适当招募以及与actin 蛋白的互作均依赖于ALKBH4。

研究证实ALKBH4通过与甲基化的actin 蛋白结合，与肌动球蛋白为基础的收缩环和中间体共定位。ALKBH4介导的肌动球蛋白动力学调控完全依赖于它的催化活性。ALKBH4缺陷可导致分裂沟组件解体以及多核形成，研究人员证实通过重构野生型ALKBH4则可以使之得到修复。在动物实验中，研究人员发现与actin和myosin敲除的小鼠相似，纯合Alkbh4突变小鼠显示早期胚胎致死。

这些研究结果表明，ALKBH4依赖性的actin去甲基化通过促进actin-非肌肉myosin II相互作用，调控了肌动球蛋白的功能。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

ALKBH4-dependent demethylation of actin regulates actomyosin dynamics

Regulation of actomyosin dynamics by post-transcriptional modifications in cytoplasmic actin is still poorly understood. Here we demonstrate that dioxygenase ALKBH4-mediated demethylation of a monomethylated site in actin (K84me1) regulates actin–myosin interaction and actomyosin-dependent processes such as cytokinesis and cell migration. ALKBH4-deficient cells display elevated K84me1 levels. Non-muscle myosin II only interacts with unmethylated actin and its proper recruitment to and interaction with actin depend on ALKBH4. ALKBH4 co-localizes with the actomyosin-based contractile ring and midbody via association with methylated actin. ALKBH4-mediated regulation of actomyosin dynamics is completely dependent on its catalytic activity. Disorganization of cleavage furrow components and multinucleation associated with ALKBH4 deficiency can all be restored by reconstitution with wild-type but not catalytically inactive ALKBH4. Similar to actin and myosin knock-out mice, homozygous Alkbh4 mutant mice display early embryonic lethality. These findings imply that ALKBH4-dependent actin demethylation regulates actomyosin function by promoting actin-non-muscle myosin II interaction.

作者简介：

杨运桂

教育及工作经历：
1995年获得复旦大学生命科学学院理学学士
2000年获得中国科学院上海药物所/上海生物工程研究中心理学博士
2000年-2003年世界卫生组织国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，World Health Organization)，博士后
2003年-2005年世界卫生组织国际癌症研究署，Staff Scientist
2005年-2008年英国癌症研究署（Cancer Research UK London Research Institute, Clare Hall Laboratories)，博士后
2008年中国科学院北京基因组研究所，“****”研究员。
2011年任中国科学院北京基因组研究所-奥斯陆大学基因组结构和稳定性联合实验室中方主任。《DNA repair》编委

专业工作（包括研究方向）：
在分子、细胞、基因组学和生物信息学及人类疾病和模式生物水平上，研究表观遗传与DNA损伤修复调控重大疾病发生发展的基因组结构和稳定性机制（包括肿瘤及代谢疾病等）。
研究方向-基因组结构和稳定性机制。主要包括两个方面：重点解析A-DNA损伤修复机制和B-生物大分子（包括RNA）甲基化修饰在抑制癌症及相关疾病发生发展中的分子机理。