中科院院士Cell子刊发表新研究成果

　　

生物通报道  来自中科院生物物理所的研究人员在新研究中，阐明了脑海绵状血管瘤因子3（CCM3）与生发中心激酶III（germinal center kinase III, GCK III）异源二聚化的结构机制。相关论文在线发表在了国际知名学术期刊《Cell》旗下子刊《Structure》上。

中科院生物物理所的王大成（Da-Cheng Wang）院士和丁璟珒（Jingjin Ding）博士是这篇文章的共同通讯作者。王大成院士是我国著名的分子生物物理学家，长期从事蛋白质三维结构与功能及其分子改造研究，在蛋白激素、多肽生物毒素、动植物防御相关蛋白等领域取得突出的系统性创造性学术成就。2005年当选为中国科学院院士。

脑海绵状血管瘤（cerebral cavernous malformation， CCM）是一种常见的脑血管先天性发育异常疾病，在临床上可分为家族性遗传和散发性遗传两大类。 该病发病率高，病因复杂，对人危害很大，是医学和分子遗传学研究领域的热点之一。目前脑海绵状血管瘤分子遗传学研究取得了突破性进展，已有3个致病基因被克隆.包括CCM1/KRIT1、CCM2/MGC4607和CCM3/PDCD10。

小鼠和斑马鱼动物实验证实，CCM3在早期胚胎血管生成和心血管发育方面有重要作用。研究表明，CCM3是作为一种衔接蛋白，与各种信号蛋白相互作用从而发挥功能。其伙伴蛋白（partner protein）包括有GCKIII激酶，CCM2，paxillin，以及VEGFR2等多种蛋白。其中，GCK III激酶由于与CCM3相互作用在血管生理学中起至关重要的作用，引起了人们极大的研究兴趣。

在这篇文章中，研究人员报告了一个分辨率为2.4 Å，CCM3与GCKIII C-末端调控结构域(GCKIIIct)的复合物的晶体结构。研究结果揭示，GCKIIIct采用了一种与CCM3 N-末端二聚结构域极为相似的折叠结构。GCKIIIct以一种与CCM3同源二聚化相似的方式，与CCM3形成了异源二聚体。通过GCKIIIct结合诱导显著的CCM3结构重排，以及随后与CCM3发生的相互作用，是GCKIIIct-CCM3异源二聚化的结构决定因素。

这些研究结果揭示了GCKIIIct-CCM3异源二聚化，以及 CCM3介导的GCKIII功能运作的的精确分子结构机制。为深入研究CCM3-GCKIII的生物学功能奠定了坚实基础。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structural Basis for the Unique Heterodimeric Assembly between Cerebral Cavernous Malformation 3 and Germinal Center Kinase III

Defects in cerebral cavernous malformation protein CCM3 result in cerebral cavernous malformation (CCM), a common vascular lesion of the human CNS. CCM3 functions as an adaptor protein that interacts with various signal proteins. Among these partner proteins, germinal center kinase III (GCKIII) proteins have attracted significant interest because GCKIII-CCM3 interactions play essential roles in vascular physiology. Here, we report the crystal structures of CCM3 in complex with the C-terminal regulatory domains of GCKIII (GCKIIIct) at 2.4 Å resolution. Our results reveal that GCKIIIct adopts a fold closely resembling that of the CCM3 N-terminal dimeric domain. GCKIIIct heterodimerizes with CCM3 in a manner analogous to CCM3 homodimerization. The remarkable structural rearrangement of CCM3 induced by GCKIIIct binding and the ensuing interactions within CCM3 are characterized as the structural determinants for GCKIIIct-CCM3 heterodimerization. Taken together, these findings provide a precise structural basis for GCKIIIct-CCM3 heterodimerization and the functional performance of GCKIII mediated by CCM3.

作者简介：

王大成

中国科学院院士研究员。分子生物物理学家。中国科学院生物物理研究所研究员。

工作摘要
1958-1963 中国科学技术大学，生物物理系
1963-至今 中国科学院生物物理研究所，研究实习员、助理研究员、副研究员、研究员
1982-1984 德国马克斯－普朗克生物化学研究所，生物大分子结构实验室，A.V.Humboldt Research　 Fellow (洪堡学者)
1988 英国约克大学化学系，蛋白质晶体学实验室，Wellcome Research Fellow
曾任中科院生物物理研究所副所长，分子生物学研究中心主任，中国生物物理学会副理事长，中国晶体学会副理事长，现兼任《中国科学-生命科学》主编，《生物化学与生物物理进展》主编。

个人履历
1940年出生于四川成都。1963年毕业于中国科技大学生物物理系。
2005年当选为中国科学院院士。
长期从事蛋白质三维结构与功能及其分子改造研究，在蛋白激素、多肽生物毒素、动植物防御相关蛋白等领域取得突出的系统性创造性学术成就。
1970年代，作为主要成员参加猪胰岛素晶体结构测定，成果在国内外产生重要影响；
80年代率先开展蛋白质工程研究，对推动该领域在我国的发展发挥重要作用，同时测定糜蛋白酶原高分辨率晶体结构，影响持续被引用至今；
90年代系统研究蝎钠离子通道神经毒素，测定代表性三维结构，阐明功能特性的分子机理，对解惑该领域的基本科学问题做出重要贡献；研究天然抗微生物、抗肿瘤、抗病毒蛋白的结构与功能，取得具有高度原创性的研究成果。

研究内容
一、重要病原菌致病关键蛋白质的结构-功能和分子机制
二、一些内源性疾病的蛋白质结构-功能基础
三、宿主细胞识别病原相关分子模式受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）的结构生物学研究