任兵教授《Cell》绘制干细胞表观基因组图谱

　　

生物通报道  由多个研究机构组成的一个大型研究团队开展全面分析，揭示了引导早期人类胚胎发育的基因开启和关闭的机制，这一研究成果发表在最新一期（5月9日）的《细胞》（Cell）杂志上。

来自Ludwig癌症研究所的华人科学家任兵（Bing Ren）教授，Salk生物研究所的Joseph Ecker，以及Morgridge研究所的James Thomson为这一研究的共同领导者。

此外，科学家们还描述了一种有可能不只在胚胎发育过程中，并且同样在癌症中起极其重要作用的新遗传现象。研究人员将这一投入4年多时间开展实验和分析获得的研究数据公诸于众，将显著推动生物医学科学的几乎每个子领域。

卵子受精后，会进行多次细胞分裂，最终生成从巡逻免疫细胞到脉冲神经元，人体内的每一个细胞。通过选择性地表达基因，发育胚胎中的每一代具有独特功能的细胞将自身与祖细胞区分开来。Ludwig研究所成员、加州大学圣地亚哥医学院细胞与分子遗传系教授任兵博士说：“通过采用大规模基因组学技术，我们探讨了在胚胎细胞和它们的后代谱系选择自身命运，决定它们生成机体哪一组成部分的过程中，整个基因组的基因开启和关闭的机制。”

细胞调控基因的其中一种机制就是DNA甲基化，在这一过程中将一个甲基基团添加碱基胞嘧啶上。而另一种机制则是对组蛋白进行独特的化学修饰。一种称作H3K27me3的沉默性修饰，就是将三个甲基基团高度特异性地添加到称作H3的组蛋白上。“就它们的功能而言，人们通常并不认为这两种‘表观遗传’修饰是极其不同的，”任兵说。

当前的研究宣告了这一观念的结束。研究人员通过对整个基因组这些修饰（即表观基因组）进行分析，发现支配早期胚胎发育调控的主导基因，往往很大程度上是通过H3K27me3组蛋白甲基化而被关闭。同时，那些协调细胞分化后期阶段的基因则主要是通过DNA甲基化沉默。

任兵说：“你可以某种程度上在这一差异中弄清楚动物发育的机理。组蛋白甲基化相对容易扭转。但逆转DNA甲基化则是一个非常复杂的过程，其需要更多的资源，更有可能导致潜在的有害突变。因此主要利用组蛋白甲基化来沉默发育过程中多个点所需的主导基因，而利用DNA甲基化来关闭晚期的基因是有意义的，在晚期阶段细胞已经特化形成特定功能，不太可能再次需要这些基因。”

研究人员还发现在发育过程中，人类基因组超过1200个区域始终没有DNA甲基化。研究结果证实，许多被视作是发育主调控子的基因就定位在这些区域，研究人员将它们称之为DNA甲基化山谷（DNA methylation valleys，DMVs）。此外，研究小组还发现在结肠癌细胞中这些DMVs被异常甲基化。尽管人们很早以前就知道，异常的DNA甲基化在各种癌症中发挥重要作用，这些研究结果表明细胞的DNA甲基化机器自身发生改变，有可能是肿瘤演化的一个重要步骤。

此外，研究人员还编写了称作增强子的DNA序列的调控目录。他们发现了103,000多个可能的增强子，并在6种细胞类型中绘制了它们的激活和沉默图谱。研究人员将极有可能通过筛查多年来这一研究所生成的数据，将这一表观遗传现象置于生物学背景下，研究各种细胞功能和疾病。

任兵说：“这些数据对于科学团体了解早期人类发育机理将极有用处。但我认为我们的主要贡献是在于，生成了一个重要的生物医学研究信息资源。许多复杂疾病的根源都在人类早期发育过程中。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Epigenomic Analysis of Multilineage Differentiation of Human Embryonic Stem Cells

Epigenetic mechanisms have been proposed to play crucial roles in mammalian development, but their precise functions are only partially understood. To investigate epigenetic regulation of embryonic development, we differentiated human embryonic stem cells into mesendoderm, neural progenitor cells, trophoblast-like cells, and mesenchymal stem cells and systematically characterized DNA methylation, chromatin modifications, and the transcriptome in each lineage. We found that promoters that are active in early developmental stages tend to be CG rich and mainly engage H3K27me3 upon silencing in nonexpressing lineages. By contrast, promoters for genes expressed preferentially at later stages are often CG poor and primarily employ DNA methylation upon repression. Interestingly, the early developmental regulatory genes are often located in large genomic domains that are generally devoid of DNA methylation in most lineages, which we termed DNA methylation valleys (DMVs). Our results suggest that distinct epigenetic mechanisms regulate early and late stages of ES cell differentiation.