Science：自我约束的细胞“监察员”

如果有缺陷的线粒体在细胞内累计，就会导致细胞死亡，而Parkin蛋白能够帮助细胞及时清除这些线粒体，保护神经元。现在科学家们获得了Parkin蛋白的结构，揭开了该蛋白的活化机制。文章于五月九日发表在Science杂志上。

　　

生物通报道：Parkin基因上的突变，会引发常染色体隐性遗传的帕金森病，也与更为常见的散发型帕金森病有关。日前，McGill大学的研究人员解析了Parkin蛋白的三维结构，为开发新药延缓帕金森病带来了新的希望。文章于五月九日发表在Science杂志上。

线粒体负责为细胞提供能源，帮助其执行正常功能。如果有缺陷的线粒体在细胞内累计，就会导致细胞死亡，而Parkin蛋白能够帮助细胞及时清除这些线粒体，保护神经元。现在科学家们获得了Parkin蛋白的结构，揭开了该蛋白的活化机制。他们还向蛋白中引入突变，使Parkin能够更好的识别受损线粒体，提升其保护神经细胞的能力。

“大多数帕金森病是散发型的，其发病基础是基因与环境因素的复杂相互作用，而人们对此还不甚了解，”Dr. Fon说。“少数患者是由于基因突变而致病的，例如Parkin基因的突变。人们发现，对线粒体有害的毒素，会在人类和动物中引发类似帕金森的症状。近来研究显示，在细胞识别和去除受损线粒体的系统中，Parkin是一个关键的因子。”

Parkin蛋白是一个基础活性低的泛素连接酶，负责给细胞中的其他蛋白添加泛素，为这些达蛋白打上降解标签。在线粒体受损时Parkin启动，使细胞能够及时清除这些功能发生异常的线粒体。这一过程非常重要，因为在神经退行性疾病所造成的神经元死亡中，受损线粒体的累积具有核心作用。

研究人员通过X射线晶体技术向人们展示了全长Parkin的晶体结构，并对其进行了功能性研究，揭示了Parkin的活化机制。研究显示，parkin处于一个自我抑制的状态，而扰乱这一抑制作用的突变，能够在体外和细胞实验中使parkin活化。文章的共同第一作者是Jean-François Trempe和Véronique Sauvé。

McGill大学的Dr. Gehring将Parkin比作受损线粒体的监察员。“我们的结构研究显示，在正常情况下，Parkin蛋白受到自身特定区域的约束，该区域就像是限制Parkin活性的一条皮带。我们向这一特殊区域引入突变，发现突变使Parkin得以更快识别受损的线粒体。如果人们能够通过药物达到同样的效果，就有望在帕金森患者中延缓疾病的进程。”

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Structure of Parkin Reveals Mechanisms for Ubiquitin Ligase Activation

Mutations in the Parkin gene are responsible for an autosomal recessive form of Parkinson’s disease. The parkin protein is a RING-In-Between-RING (RBR) E3 ubiquitin ligase, which exhibits low basal activity. Here, we describe the crystal structure of full-length parkin. The structure shows parkin in an auto-inhibited state and provides insight into how it is activated. RING0 occludes the ubiquitin acceptor site Cys431 in RING2, whereas a repressor element of parkin (REP) binds RING1 and blocks its E2-binding site. Mutations that disrupted these inhibitory interactions activated parkin both in vitro and in cells. Parkin is neuroprotective and these findings may provide a structural and mechanistic framework for enhancing parkin activity.