釜底抽薪，华人学者的抗癌新策略

　　

生物通报道：Wistar研究所的一项新研究，解析了癌基因诱导衰老背后的分子机制。研究显示，当癌基因活跃时细胞会抑制自身的核苷酸合成能力，进入衰老状态从而阻止癌症的发展。尽管这些衰老状态的细胞依然存活，但它们无法增值。文章提前发表在Cell Reports杂志的网站上。

研究人员对痣和黑素瘤进行了研究，发现给衰老细胞补充新核苷酸会使之癌变。这一机制适用于所有人类细胞，因此有望帮助人们增强抗癌药物和化疗的治疗效果。

“癌基因诱导的衰老是一个自动防御机制，在癌基因活跃时这一机制能够抑制细胞生长，防止其向癌细胞发展，”Wistar研究所癌症中心的副教授张如钢（音译Rugang Zhang）说。“我们明确了癌基因抑制RRM2从而启动衰老的机制，RRM2酶是核苷酸合成所必需的。”

张教授于2002年在中科院上海生物化学与细胞生物学研究所获得博士学位，现在是Wistar研究所和宾州大学的副教授。他指出，缺乏组成DNA的核苷酸，细胞就无法增殖。而向衰老细胞引入新核苷酸后，细胞会向癌细胞转变。

张教授将这样的衰老过程形象地比作一个建筑工地，只要砖块供给稳定，工人们就会一直施工。癌基因被激活时，就如同雇佣了更多的工人。这时细胞的防御机制就会停止新砖块的供应，等砖块用完后工地就不得不停工，这就是癌基因诱导衰老的本质。如果重新为工地提供建筑材料，工人们就会加班加点赶工，造成不受控制的细胞生长和分裂，使细胞向癌细胞转变。

从本质上看，痣是一种衰老状态的癌变前病灶。为了探寻癌基因诱导衰老的机制，研究人员对人类的痣和黑素瘤细胞进行了比较研究。他们发现，在稳定的衰老细胞中，可用的核苷酸数量显著减少。而这是因为细胞中的RRM2基因受到了抑制，RRM2基因编码的蛋白对于核苷酸合成很重要。

BRAF和NRAS基因突变与黑素瘤等癌症有关，这两个癌基因编码的蛋白在细胞中控制着生长和复制。研究人员指出，BRAF和NRAS突变与RRM2抑制有关。此外，他们还发现，RRM2水平高的黑素瘤患者病情更为严重。

随后，研究人员给缺乏核苷酸的衰老细胞引入新核苷酸，发现尽管RRM2不活跃，细胞也会很快恢复生长和分裂。而在痣中发生上述事件，就会引发黑素瘤。

“在人类细胞中，痣能够让我们直观分析癌基因诱导的衰老，”文章的第一作者，Katherine M. Aird博士说。“痣细胞的生长虽然受到限制，但它们仍然活着，可以重获活力甚至向癌细胞转变。因此，皮肤科医生往往会提醒人们注意这些看起来无害的痣，如果痣的大小、颜色或形状发生改变，就意味着它不再是良性。”

Aird认为，如果能够通过靶标RRM2来稳定衰老细胞，就等于给这些细胞装上了刹车，这一措施对耐药细胞也会同样有效。“这一机制为我们提供了新治疗策略，”Aird解释道。“如果能够减弱RRM2的活性，就能迫使肿瘤细胞进入衰老状态，从而增强化疗或抗癌药物的治疗效果。”

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Suppression of Nucleotide Metabolism Underlies the Establishment and Maintenance of Oncogene-Induced Senescence

Oncogene-induced senescence is characterized by a stable cell growth arrest, thus providing a tumor suppression mechanism. However, the underlying mechanisms for this phenomenon remain unknown. Here, we show that a decrease in deoxyribonucleotide triphosphate (dNTP) levels underlies oncogene-induced stable senescence-associated cell growth arrest. The decrease in dNTP levels is caused by oncogene-induced repression of ribonucleotide reductase subunit M2 (RRM2), a rate-limiting protein in dNTP synthesis. This precedes the senescence-associated cell-cycle exit and coincides with the DNA damage response. Consistently, RRM2 downregulation is both necessary and sufficient for senescence. Strikingly, suppression of nucleotide metabolism by RRM2 repression is also necessary for maintenance of the stable senescence-associated cell growth arrest. Furthermore, RRM2 repression correlates with senescence status in benign nevi and melanoma, and its knockdown drives senescence of melanoma cells. These data reveal the molecular basis whereby the stable growth arrest of oncogene-induced senescence is established and maintained through suppression of nucleotide metabolism.