Cell子刊：肥胖与炎症中的重要平衡

　　

生物通报道：近来有不少研究显示，肥胖症与脂肪组织中的慢性炎症有关。现在，Sanford-Burnham 医学研究所的研究人员发现，中性粒细胞弹性蛋白酶NE（neutrophil elastase）及其抑制子的不平衡会引发炎症、肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝，文章于四月二日发表在Cell旗下的Cell Metabolism杂志上。

中性粒细胞是一种白细胞，在机体免疫系统抵御细菌时具有重要作用。研究人员发现，在肥胖的小鼠和人体内，NE的活性升高，而其抑制子α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin）的水平降低。随后，他们在小鼠模型中恢复了二者的平衡，再给小鼠喂以高脂肪含量的食物，发现小鼠能够抵御增重、胰岛素抵抗和脂肪肝，胰岛素抵抗与二型糖尿病有关。

“我们发现，NE及其抑制子α1-抗胰蛋白酶的不平衡，是引起肥胖、炎症等健康问题的重要因素。这一发现为人们提供了新的治疗途径，有助于预防和治疗肥胖症及一些相关疾病，”文章的资深作者，Sanford-Burnham 医学研究所糖尿病和肥胖研究中心的助理教授Zhen Jiang博士说。

研究人员最初发现，小鼠肥胖模型中的NE水平特别高，但α1-抗胰蛋白酶的水平比较低。而且，他们在人类志愿者的血样中也发现了同样的情况。

为了解析NE与肥胖之间的关系，研究人员在小鼠模型中进行了深入研究。他们发现，即使让小鼠摄取高脂食物，彻底缺乏NE的小鼠也不会像正常小鼠那样发胖。此外，这些小鼠还能够抵御炎症、胰岛素抵抗和脂肪肝。

研究人员构建了表达人类α1-抗胰蛋白酶的小鼠模型，发现这些NE水平受到抑制的小鼠，与上述NE缺陷型小鼠的表现类似。在此基础上，研究人员采用了一种能够抑制NE的化合物GW311616A。他们发现，这种化合物对高脂饮食的正常小鼠有保护作用，能够帮助它们抵御炎症、胰岛素抵抗和脂肪肝。

为了解析高水平NE引发炎症等代谢问题的机制，研究人员进一步进行了分析。他们发现，在NE缺陷型小鼠体内，有许多相关因素的水平升高，其中包括脂联素（adiponectin）、AMPK、肝和褐色脂肪组织中的脂肪酸氧化FAO，以及褐色脂肪组织中的解偶联蛋白 UCP1。这说明NE及其抑制子之间的平衡，调节的是AMPK信号传导、FAO和能量消耗。

研究人员指出，NE及其抑制子之间的平衡，对于炎症和代谢很重要。而靶标这一平衡的药物，将有望治疗相关疾病。

 

（生物通报道：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Imbalance between Neutrophil Elastase and its Inhibitor α1-Antitrypsin in Obesity Alters Insulin Sensitivity, Inflammation, and Energy Expenditure.

The molecular mechanisms involved in the development of obesity and related complications remain unclear. Here, we report that obese mice and human subjects have increased activity of neutrophil elastase (NE) and decreased serum levels of the NE inhibitor α1-antitrypsin (A1AT, SerpinA1). NE null (Ela2/) mice and A1AT transgenic mice were resistant to high-fat diet (HFD)-induced body weight gain, insulin resistance, inflammation, and fatty liver. NE inhibitor GW311616A reversed insulin resistance and body weight gain in HFD-fed mice. Ela2/ mice also augmented circulating high molecular weight (HMW) adiponectin levels, phosphorylation of AMP-activated protein kinase (AMPK), and fatty acid oxidation (FAO) in the liver and brown adipose tissue (BAT) and uncoupling protein (UCP1) levels in the BAT. These data suggest that the A1AT-NE system regulates AMPK signaling, FAO, and energy expenditure. The imbalance between A1AT and NE contributes to the development of obesity and related inflammation, insulin resistance, and liver steatosis.