Cell子刊揭示遏制癌细胞的关键酶

　　

生物通报道  来自纽约西奈山Icahn医学院生物医学科学研究生院的研究人员，在新研究中证实阻断细胞中的某些酶或许能够阻止癌细胞的分裂和生长。这一研究发现发布在4月25日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

为了实现细胞分裂，细胞需要对它的遗传物质进行复制，以提供给新生成的“子”细胞。细胞中的几种称作细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin dependent kinase s ,CDKs）的酶，为这一过程充当交通警察，确保DNA正确复制，并决定了细胞何时应该进入到下一个细胞分裂阶段。在细胞分裂过程中，每种CDK都担当着不同的职责。例如，CDK1促进DNA分离进入到新的子细胞中；CDK4和CDK6对一个肿瘤抑制基因起作用；CDK7在DNA转录为RNA的过程中发挥重要作用。

当细胞达到“限制点”阶段时，细胞分裂可以安全地终止，这是一条不归之路。多年来，科学家们一直致力于在癌细胞到达限制点之前抑制细胞中这些CDK酶的活性，以终止细胞分裂，导致癌症无法增殖。

结构和化学生物学副教授Robert Fisher博士领导这一研究小组，对培养皿中的人类结肠癌细胞进行了测量，以评估CDKs的活性。以往的研究显示，CDK7是细胞分裂的一种关键酶，但研究小组想知道的是它的活性对于其他CDKs的影响；尤其是在限制点之前起作用的两个重要酶CDK4和CDK6，它们的调控机制还没有完全得到认识。

“尽管我们知道CDK7在所有细胞中起至关重要的作用，却仍不清楚它在细胞中的精确活性和特异性靶点。在我们的研究中，CDK4和CDK6也一直是难以攻克的目标，我们希望了解CDK7影响它们的机制，”Fisher说。

关闭CDK4和CDK6一直被证实能够有效阻止某些癌细胞分裂，在当前临床实验中人们也正对此开展测试。新研究表明关闭CDK7有可能与之等效，或甚至更有效，使得三种酶都成为了防止癌细胞增殖的可行治疗靶点。利用他们开发的一种独特的方法控制人类细胞中的CDK活性，研究小组发现当关闭CDK7的活性时，CDK4和CDK6也快速地失活。这很容易理解，在试管中CDK7能够激活CDK4和CDK6，促使它们修饰一种重要的肿瘤抑制蛋白，这被认为是它们促进癌细胞生长和分裂的机制。

Fisher说：“这些研究发现使得人类细胞中CDK激活的故事变得完整，其中一种CDK具有激活其他CDKs的能力。现在，我们希望评估出哪种信号通路在细胞分裂过程较早期导致了CDK7激活，而转而激活了CDK4和CDK6。这一信号通路有可能是癌症及其他疾病的一个重要治疗靶点。”

接下来，Fisher和他的研究小组打算弄清楚在细胞分裂过程中，或是更早期阶段，上游发生了什么上调了CDK7的活性，尤其特别要去了解它与CDK4和CDK6的互作机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Cdk7-Cdk4 T-Loop Phosphorylation Cascade Promotes G1 Progression

karyotic cell division is controlled by cyclin-dependent kinases (CDKs), which require phosphorylation by a CDK-activating kinase (CAK) for full activity. Chemical genetics uncovered requirements for the metazoan CAK Cdk7 in determining cyclin specificity and activation order of Cdk2 and Cdk1 during S and G2 phases. It was unknown if Cdk7 also activates Cdk4 and Cdk6 to promote passage of the restriction (R) point, when continued cell-cycle progression becomes mitogen independent, or if CDK-activating phosphorylation regulates G1 progression. Here we show that Cdk7 is a Cdk4- and Cdk6-activating kinase in human cells, required to maintain activity, not just to establish the active state, as is the case for Cdk1 and Cdk2. Activating phosphorylation of Cdk7 rises concurrently with that of Cdk4 as cells exit quiescence and accelerates Cdk4 activation in vitro. Therefore, mitogen signaling drives a CDK-activation cascade during G1 progression, and CAK might be rate-limiting for R point passage.